Синдром Иценко-Кушинга, болезнь Иценко-Кушинга, гиперкортицизм – что это такое? Болезнь и синдром Иценко-Кушинга – причины, симптомы, лечение

Определение

АКТГ-эктопированный синдром – это симптомокомплекс гиперкортицизма, развивающийся вследствие избыточной продукции АКТГ опухолью внегипофизарной локализации.

Болезнь Иценко-Кушинга (БИК) – это тяжелое нейроэндокринное заболевание, обусловленное хронической гиперпродукцией АКТГ опухолью гипофиза. Увеличение секреции АКТГ приводит, в свою очередь, к хронической повышенной выработке кортизола корой надпочечников и развитию симптомокомплекса эндогенного гиперкортицизма.

Макроаденома гипофиза – доброкачественная опухоль из клеток аденогипофиза, диаметр которой превышает 10 мм, с возможным развитием компрессии соседних структур.

Микроаденома гипофиза – доброкачественная опухоль из клеток аденогипофиза, диаметр которой не превышает 10 мм.

Синдром Иценко-Кушинга – в русскоязычной литературе термин используется для обозначения доброкачественной опухоли надпочечника, секретирующей кортизол; в англоязычной литературе объединяет весь симптомокомплекс гиперкортицизма.

Субклинический гиперкортицизм – это изменение лабораторных показателей, соответствующих гиперкортицизму, у пациентов с доброкачественным новообразованием надпочечников при отсутствии клинических проявлений.

Экзогенный гиперкортицизм – симптомокомплекс гиперкортицизма, который развивается вследствие приема супрафизиологических доз глюкокортикоидов.

Эндогенный гиперкортицизм – симптомокомплекс клинических проявлений, отражающий избыточную секрецию кортизола опухолью надпочечника или за счет вторичной стимуляции надпочечника адренокортикотропным гормоном (АКТГ) вследствие опухоли гипофиза или АКТГ-секретирующей опухоли другой локализации.

Болезнь Иценко-Кушинга (БИК) – это тяжелое нейроэндокринное заболевание, обусловленное хронической гиперпродукцией адренокортикотропного гормона (АКТГ) опухолью гипофиза. Увеличение секреции АКТГ приводит, в свою очередь, к хронической повышенной выработке кортизола корой надпочечников и развитию симптомокомплекса эндогенного гиперкортицизма [1-3].

Это заболевание, при котором гипофиз (высший центр нейроэндокринной регуляции в головном мозге) начинает избыточную секрецию АКТГ, или адренокортикотропного гормона. Это тропный гормон, задача которого – резко повысить работу эндокринной железы-мишени (надпочечников), точнее, их коркового вещества.

Список литературы

АКТГ – адренокортикотропный гормон

БИК – болезнь Иценко-Кушинга

БПД – большая проба с дексаметазоном

ГК – глюкокортикоиды

ИФА – иммуноферментный анализ

ИХЛА – иммунохемилюминесцентный анализ

ЖКБ – желчнокаменная болезнь

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

КРГ – кортикотропин-рилизинг-гормон (кортиколиберин)

МПД – малая проба с дексаметазоном

МПК – минеральная плотность кости

МРТ – магнитно-резонансная томография

МСКТ – мультиспиральная компьютерная томография

НКС – нижние каменистые синусы

ОК – остеокальцин

ПРЛ – пролактин

УЗИ – ультразвуковое исследование

ЭГ – эндогенный гиперкортицизм

ЭХЛА – электрохемилюминесцентный анализ

Синдром Кушинга – причины

Ложноположительный результат

Отсутствие супрессии нормальных кортикотрофов (здоровые люди)

Циклический гиперкортицизм в стадии ремиссии

Применение препаратов, блокирующих синтез кортизола (кетоконазол, метирапон, митотан, аминоглютетемид)

Двухсторонняя адреналэктомия

Пациенты, получающие глюкокортикоиды

Синдром псевдокушинга

Гиперкортицизм мягкого течения (невысокий уровень кортизола)

Эктопическая опухоль, секретирующая кортиколиберин

Ложноотрицательные результаты

Особенности анатомического венозного оттока от гипофиза

Неадекватная техника катетеризации (невозможность катетеризировать каждый синус или смещение катетера в течения процедуры)

Есть несколько факторов, которые предположительно провоцируют данную патологию. Все причины гиперкортицизма условно классифицируются на 3 типа:

  • экзогенные;
  • эндогенные;
  • функциональные.

Такой синдром Иценко-Кушинга развивается при воздействии внешних факторов. Главной причиной его возникновения считается продолжительный прием глюкокортикостероидных гормонов. Этот вид синдрома обусловлен терапией, поэтому его еще называют ятрогенный гиперкортицизм.

Он часто наблюдается после трансплантации – для подавления иммунитета и предупреждения отторжения пересаженного органа назначаются гормональные препараты. Медикаментозный гиперкортицизм начинается и на фоне лечения хронических воспалений:

  • ревматоидного артрита;
  • бронхиальной астмы;
  • системной красной волчанки.

Данный вариант заболевания возникает из-за внутренних нарушений в организме. Основными причинами развития являются состояния, приводящие к дисфункции коры надпочечников:

  • гиперплазия;
  • рак;
  • доброкачественные новообразования;
  • дистрофия.

Спровоцировать рост опухолей надпочечников может наследственность, поэтому одним из факторов возникновения гиперкортицизма считается генетическая предрасположенность. Болезнь Иценко-Кушинга тоже вызывается новообразованиями, но в других органах:

  • гипофизе;
  • яичниках;
  • легких;
  • тимусе;
  • яичках;
  • поджелудочной или щитовидной железе;
  • бронхах.

Существуют состояния, при которых возникает избыточная выработка кортизола, но в организме отсутствуют гормонсеркетирующие опухоли. Это функциональный синдром гиперкортицизма, он часто сопровождает неврологические и психические патологии.

  • ожирение;
  • беременность;
  • алкоголизм (хроническая интоксикация);
  • гипертония;
  • нарушения углеводного обмена.

Чаще всего этиология болезни Иценко-Кушинга опухолевой природы. В 90% случаев причиной этого «сбоя» в гипоталамо-гипофизарной системе является аденома передней доли гипофиза, продуцирующая АКТГ. Такая аденома обычно маленьких размеров (микроаденома), но поскольку тропные гормоны гипофиза вырабатываются в очень малых количествах, то микроаденомы вполне хватает, чтобы через некоторое время привести к выраженной симптоматике.

Нельзя назвать причину, которая с точностью на 100% всегда вызывала бы это заболевание, поэтому оно считается полиэтиологическим. Обычно у пациентов с АКТГ-продуцирующими опухолями гипофиза (кортикотропиномами) в анамнезе отмечались:

  • множественные сотрясения головного мозга;
  • ушибы мозга;
  • энцефалиты;
  • гнойные и серозные менингиты;
  • беременность и роды у женщин, причем не всегда осложненные.

Что касается синдрома гиперкортицизма, о котором будет сказано ниже, то его причиной может быть опухоль железы-мишени. Развитие заболевания происходит при длительном лечении гормонами и передозировке, ожирении, беременности либо хроническом алкоголизме.

В чем разница?

Существует не только болезнь, но и синдром с одноименным названием. Иногда можно встретить название «вторичный гиперкортицизм» Чем отличаются два этих состояния? Болезнь отличается от синдрома всегда тем, что она первична, и кора надпочечников продуцирует гормон «по разрешению» головного мозга с соблюдением всех правил через тропный гормон АКТГ.

Отличие синдрома гиперкортицизма от болезни заключается в том, что гиперпродукция кортикостероидов в организме выходит из-под контроля гипофиза и не подчиняется ему. Можно сколько угодно пытаться воздействовать на гипофиз, но кортикостероидные гормоны будут все равно вырабатываться, поскольку в данном случае болезнь поражает сам надпочечник.

При этом в крови так много кортизона и гидрокортизона, вырабатываемых опухолью, что гипофиз уменьшает посредством механизма обратной связи количество АКТГ. Это важное звено патогенеза. В результате нормальная ткань коры надпочечников угнетается и атрофируется, а опухолевая продолжает секрецию, поскольку ей глубоко безразличен уровень концентрации АКТГ.

Более того, при синдроме гиперкортицизма могут быть эктопические очаги (их отличает аномальная локализация), когда гормоны надпочечников или даже АКТГ синтезируются опухолью легких, печени или вилочковой железы, а также в яичниках.

Но в некоторых руководствах по эндокринологии рассматривается обратный вариант, который также возможен: любое повышение уровня гормонов надпочечников (в том числе и болезнь Иценко-Кушинга) является синдромом гиперкортицизма, а болезнь Иценко-Кушинга – это синдром, вызванный опухолью гипофиза, продуцирующей АКТГ. Такое объяснение является даже более простым, поскольку оно уравнивает шансы всех диагнозов.

Болезнь Иценко-Кушинга и синдром Иценко не являются синонимами. Хотя они имеют одинаковые симптомы, но есть отличие в причине появления. Патогенез развития болезни Иценко-Кушинга заключается в нарушении работы гипоталамо-гипофизарной системы, из-за чего и развивается гиперфункция коры надпочечников.

Основные причины заболевания:

  • Повышение секреции АКТГ микроаденомой гипофиза (болезнь Кушинга). Вторичный гиперкортицизм становится причиной в 80% случаев. Микроаденома – небольшое, до 2 см в диаметре, доброкачественное образование, которое продуцирует адренокортикоидный гормон.
  • Опухоли надпочечников. Аденома, аденоматоз или аденокарцинома становятся причиной синдрома гиперкортицизма в 14-18% случаев.
  • Другие опухоли, которыми вырабатывается АКТГ. Кортикотропные гормоны могут продуцироваться новообразованиями в яичниках, яичках, тимусе, щитовидной или поджелудочной железе. Данная причина встречается редко, у 1-2% пациентов.
  • Лечение системных заболеваний глюкокортикоидами.
  • Синдром Кушинга у родственников. Данное заболевание не передается по наследству, но у таких пациентов увеличивается риск эндокринной неоплазии, а соответственно и опухолей коры надпочечников.

Также существует понятие «псевдо-синдрома Кушинга». Оно диагностируется у пациентов, злоупотребляющих алкоголем или людей, которые находятся в депрессивном состоянии.

Основные симптомы и признаки

Внешний вид пациента как с поражением гипофиза, так и того человека, история болезни которого повествует о злокачественной опухоли коры надпочечников, практически одинаков. Признаки говорят главным образом о вредном действии повышенного уровня гормонов, но ничего не могут подсказать об источнике. Наиболее характерные симптомы следующие:

  • Особая форма ожирения: его много на груди, животе, лице и шее, а руки и ноги тоненькие.
  • Лицо лунообразное, с неестественным румянцем «хоббита», часто багрово-синюшное, такая же окраска спины.
  • Люди с гиперкортицизмом имеют атрофию мышц ног и плечевого пояса, живота, поэтому руки и ноги тонкие, больным трудно вставать и приседать, а живот похож на лягушачий. Слабость мышц приводит к частому появлению грыж.
  • Чрезвычайно характерна сухая, шелушащаяся кожа, ее сосудистый рисунок «бросается в глаза» в виде мраморности, нарушения салоотделения, акне и гиперпигментации. Усиливается выделение пигмента там, где кожа подвергается истиранию: на воротнике, локтях, животе (в проекции ремня).
  • Обязательно заметны багровые полосы – стрии − вплоть до фиолетового оттенка на животе, бедрах, на плечах.
  • К основным симптомам тяжелой болезни и синдрома относят остеопороз (патологические переломы позвонков, шейки бедра).
  • Электролитные изменения в плазме крови приводят к кардиомиопатии, которая проявляется тяжелыми нарушениями ритма, развивается артериальная гипертензия.
  • Развивается такой симптом, как сопутствующий «стероидный диабет» с гипергликемией.
  • Поскольку с кортикостероидами также секретируются андрогены (тестостерон), то у женщин возникает гирсутизм (мужской рост волос), тормозятся месячные с развитием аменореи. Но у мужчин сексуальная функция также не улучшается: возникает импотенция и снижение либидо.

К этим тяжелым симптомам можно прибавить выраженное снижение иммунитета: присоединяются гнойные процессы, снижается заживляемость ран, появляются трофические язвы. У пациентов возникают постоянная слабость и недомогание, вегетативные расстройства и депрессия либо, напротив, эйфория.

О диагностике

Чтобы диагностировать оба этих состояния и отделить их друг от друга, проводят обследование, которое начинается с малой дексаметазоновой пробы. Пациенту по особой схеме вводится дексаметазон, а затем исследуется кровь. У здорового человека будет снижаться уровень кортизола плазмы, а у больного − нет.

Это говорит о том, что у пациента в наличии есть один из вариантов синдрома гиперкортицизма. Затем проводится большая проба. Этот метод позволяет разграничить болезнь Кушинга от вторичного гиперкортицизма.

Затем проводится топическая диагностика: МРТ определяет аденому гипофиза при болезни Кушинга, проводится томография надпочечников, легких, в поиске эктопических очагов. Диагноз является окончательным, если выявлен не только источник синтеза гормонов, но и выставлены сопутствующие диагнозы (стероидный диабет, остеопороз) и т. д.

Приложение В. Информация для пациентов

6.1.Выявление осложнений гиперпродукции кортизола и их коррекция

Нарушение липидного обмена (гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия) – статины, фибраты.

Артериальная гипертензия – комбинированная гипотензивная терапия, возможно, применение ?1-адреноблокаторов при резистентной гипертензии.

Нарушение углеводного обмена – гипогликемические препараты, в том числе инсулинотерапия, согласно рекомендациям по лечению сахарного диабета.

Гипокалиемия: коррекция проводится спиронолактоном, препаратами калия внутрь и внутривенно капельно (безопасно 10 ммоль калия хлорида в час, в целом не более 2 г калия хлорида в час внутривенно капельно медленно).

Низкотравматические переломы на фоне стероидного остеопороза: при длительном течении заболевания (более 3-х месяцев) и высоком кортизоле в вечерней крови (более 700 нмоль/л) и суточной моче (более 2000 нмоль/сут), а также при боли в спине, снижении роста более чем на 2 см пациентам показана боковая рентгенография позвоночника с IV грудного позвонка до V поясничного (Th4-L5).

При наличии низкотравматических переломов или при их высоком риске (длительность течения заболевания и высокая активность гиперкортицизма) рекомендуется назначение препаратов для лечения стероидного остеопороза с целью предупреждения низкотравматических переломов [123, 124].

Лечение депрессии и других аффективных расстройств у психиатра.

Инфекционные осложнения – комбинированная антибактериальная терапия.

Нарушения системы свертывания (гиперкоагуляция, кровотечения).

Исключение язвенного поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): при выявлении эрозивно-язвенных поражений ЖКТ и лечении блокаторами протонной помпы следует помнить о несовместимости этих препаратов с блокатором стероидогенеза – кетоконазолом.

6.2. Болезнь Иценко-Кушинга и беременность

Беременность у пациентов с активной стадией БИК наступает крайне редко ввиду высокой частоты аменореи у этих пациенток. Lindsay et al. описал 136 случаев беременности на фоне эндогенного гиперкортицизма любой этиологии, при этом чаще беременность наступала при наличии кортизол-продуцирующей опухоли надпочечника, в то время как пациентки с БИК составили только 33% описанных случаев [125].

По данным Российского регистра опухолей гипоталамо-гипофизарной области на 2014 год, всего зарегистрировано 22 случая беременностей на фоне БИК. Согласно мнению экспертов и данным литературы, беременность при БИК сопряжена с такими осложнениями, как спонтанный аборт, внутриутробная задержка развития плода, преждевременные роды (более 50% случаев), перинатальная смерть (до 25% случаев) [125, 126].

Предлагаем ознакомиться:  Как передаются вши от человека к человеку: пути передачи педикулеза или как происходит заражение и размножение головных вшей?

Некоторые эксперты считают, что высокая летальность плода обусловлена развитием надпочечниковой недостаточности у новорожденного из-за гиперкортицизма у матери [127]. По мнению других исследователей, кортизол разрушается при прохождении плацентарного барьера, и высокая летальность плода обусловлена плацентарной недостаточностью и системными осложнениями, связанными с гиперкортицизмом [125, 128].

Осложнения гиперкортицизма могут усугубляться во время беременности. Беременность у пациенток с БИК часто протекает с тяжелой гипертензией, гипергликемией, преэклампсией и эклампсией, оппортунистическими инфекциями, плохим заживлением ран, низкотравматическими переломами на фоне стероидного остеопороза, тяжелой миопатией [126, 128].

Беременность является состоянием функционального гиперкортицизма, поэтому диагностика БИК при беременности (если диагноз не был установлен раньше) затруднительна. Уровень кортизола в суточной моче обычно повышен при беременности, проведение фармакологических тестов затруднено.

Однако у здоровых беременных, как правило, сохраняется циркадность ритма секреции кортизола [129], поэтому высокий уровень кортизола в слюне или крови в вечернее время, исчезновение циркадного ритма является наиболее патогномоничным тестом [128].

В случае стабильного течения БИК во время беременности рекомендуется наблюдение пациентки без назначения медикаментозной терапии или назначение симптоматической терапии, направленной на коррекцию гипертензии, нарушений углеводного обмена и других осложнений.

Проведение МРТ-исследования головного мозга может быть отложено на период после родов. При прогрессирующем и тяжелом течении заболевания возможно кратковременное назначение блокаторов стероидогенеза, преимущественно метирапона [128].

Lindsay et al. сообщают о 20 случаях медикаментозного лечения при ЭГ [125]. Метирапон назначался в большинстве случаев и в целом хорошо переносился. Автор отмечает, что лечение было ассоциировано с преэклампсией, но причинно-следственную связь в данном случае сложно установить.

Кетоконазол с успехом использовался в трех случаях беременности у женщин с БИК, но в исследованиях у крыс этот препарат обладал тератогенным эффектом [125, 128]. Поэтому кетоконазол может быть рекомендован только в крайних случаях, при жизнеугрожающих состояниях или непереносимости метирапона.

В итальянском исследовательском центре успешно использовался каберголин**. Нейрохирургическое вмешательство возможно во втором триместре. В третьем триместре медикаментозное лечение считается более оправданным;

После достижения ремиссии БИК беременность обсуждается с позиций заместительной терапии гипопитуитаризма, если недостаточность гормонов присутствует. Кроме того, есть вероятность развития рецидива заболевания, поэтому пациентки должны находиться под более пристальным наблюдением.

Таким образом, беременные пациентки с БИК, а также беременные с вновь диагностированной БИК должны быть под тщательным наблюдением врача. Ввиду высокой вероятности развития осложнений для плода и матери не следует рекомендовать вспомогательные репродуктивные технологии женщинам, у которых активная стадия болезни Иценко-Кушинга является причиной бесплодия.

Гиперкортицизм – редкое заболевание, причиной которого является повышение гормона кортизола. Кортизол – это жизненно необходимый гормон, в норме производимый надпочечниками (эндокринными железами, расположенными над почками).

Кортизол позволяет людям реагировать на различные стрессовые ситуации (к примеру болезни), действуя почти на все ткани организма. Он вырабатывается надпочечниками неравномерно в виде выбросов в кровь, преимущественно ранним утром, а вечером его секреция минимальна.

Каковы причины возникновения Гиперкортицизма?

• Болезнь Иценко-Кушинга (БИК) – повышенная продукция АКТГ доброкачественной опухолью (аденомой) гипофиза, маленькой эндокринной железы в форме боба, расположенной в основании головного мозга. Избыток АКТГ приводит к повышению выработки кортизола надпочечниками. Чаще болеют молодые женщины.

• Синдром Иценко-Кушинга (СИК) – кортизол избыточно производится опухолью коры надпочечника.

• АКТГ-эктопированный синдром – когда АКТГ производится опухолью внегипофизарного происхождения (легких, тимуса, поджелудочной железы и др.) и стимулирует выработку кортизола надпочечниками. Проявления гиперкортицизма могут быть вызваны приемом (внутрь, при втирании в кожу, инъекционно, в т.ч.

Следует отметить, что самая частая причина появления симптомов гиперкортицизма – это прием высоких доз глюкокортикоидных гормонов в составе различных препаратов. Такое состояние называется экзогенным гиперкортицизмом.

Каковы симптомы Гиперкортицизма?

• Прибавка массы тела за счет жировых отложений, преимущественно вокруг живота, на верхней части туловища, между лопаток (климактерический горбик, «горб бизона»), на шее и лице (луновидное лицо);

• Розовые или багровые растяжки (стрии) на коже живота, бедер, груди, рук;

• Истончение и хрупкость кожи (быстро появляются синяки);

• Медленное заживление порезов, укусов насекомых и инфекций;

• Угревая сыпь.

• Более толстые или более видимые волосы на теле и лице (гирсутизм);

• Нарушение или отсутствие менструального цикла (олигоменорея или аменорея).

• Снижение полового влечения;

• Снижение фертильности (способности иметь детей);

• Нарушение эрекции.

• Общая слабость;

• Мышечная слабость, потеря мышечной массы;

• Депрессия, тревожность, раздражительность;

• Эмоциональная лабильность (переменчивость настроения);

• Снижение умственных способностей;

• Повышение артериального давления или усугубление имеющейся артериальной гипертензии;

• Нарушение толерантности к глюкозе, которое может приводить к сахарному диабету;

• Головные боли;

• Потеря костной массы (остеопороз), которая может проявляться переломами (позвонков, ребер).

Как диагностируют Гиперкортицизм?

• Анализы слюны, крови и мочи. Для анализа мочи вас попросят собрать мочу за 24-часовой период. Исследование крови на кортизол проводят в вечернее время или в ходе специальных проб (после приема 1 мг дексаметазона накануне взятия анализа крови на кортизол).

Классификация

Синдром Кушинга по характеру клинических проявлений бывает легкой, средней и тяжелой степени тяжести.  В зависимости от течения, может быть прогрессирующим (симптомы проявляются за 6-12 месяцев) или постепенным (симптоматика нарастает в течение нескольких лет).

При вялотекущем развитии синдрома первые симптомы могут появиться спустя 2-10 лет.

Какой врач лечит Синдром Кушинга?

Лечением болезни Иценко-Кушинга занимается эндокринолог. Обращаться к специалисту нужно немедленно, как только появились первые признаки.

Этиология и патогенез

Причиной БИК является АКТГ-секретирующая аденома гипофиза (кортикотропинома), почти всегда доброкачественного характера. Соотношение микро- и макроаденом составляет 4:1. Возможно отсутствие визуализации аденомы при магнитно-резонансной томографии (МРТ), в таком случае источник гиперпродукции АКТГ устанавливается при проведении селективного забора крови из нижних каменистых синусов (см. 2.

5 «Иная диагностика»). Патогенез развития БИК до конца не изучен. Имеется две теории развития болезни Иценко-Кушинга: мутация кортикотрофов, приводящая к образованию АКТГ-секретирующей аденомы гипофиза, что подтверждается моноклональным строением опухоли (т.н.

«гипофизарная» теория), и гиперсекреция КРГ (кортикотропин-рилизинг-гормона, кортиколиберина) с формированием вторичной опухоли или развитием гиперплазии гипофиза («гипоталамическая» теория). В обоих случаях происходит нарушение циркадного ритма секреции АКТГ, которое выражается в повышении амплитуды и длительности пиков секреции гормона.

Гиперпродукция АКТГ не подавляется высокими значениями глюкокортикоидов в периферической крови, что в результате усиленной стимуляции надпочечников вызывает диффузную гиперплазию их коры и повышение содержания кортизола в крови и других биологических жидкостях. Именно гиперкортизолемия и определяет клиническую картину заболевания.

В зависимости от причин заболевания выделяют:

  • тотальный гиперкортицизм с вовлечением в патологический процесс всех слоев коры надпочечников;
  • парциальный гиперкортицизм, сопровождающийся изолированным поражением отдельных зон коры надпочечников.

Гиперкортицизм может быть вызван различными причинами:

  1. Гиперплазия надпочечников:
    • при первичной гиперпродукции АКТГ (гипофизарно-гипоталамическая дисфункция, АКТГ-продуцирующие микроаденомы или макроаденомы гипофиза);
    • при первичной эктопической продукции АКТГ-продуцирующих или КРГ-продуцирующих опухолей неэндокринных тканей.
  2. Узелковая гиперплазия надпочечников.
  3. Новообразования надпочечников (аденома, карцинома).
  4. Ятрогенный гиперкортицизм (длительное применение глюкокортикоидов или АКТГ).

Независимо от причины, вызывающей гиперкортицизм, это патологическое состояние всегда обусловливается усиленной продукцией кортизола надпочечниками.

Наиболее часто в клинической практике встречается центральный гиперкортицизм (синдром Кушинга, болезнь Иценко-Кушинга, АКГТ-зависимый гиперкортицизм), который сопровождается двусторонней (реже односторонней) гиперплазией надпочечников.

Реже гиперкортицизм развивается вследствие АКТГ-независимой автономной продукции стероидных гормонов корой надпочечника при развитии в ней опухолей (кортикостерома, андростерома, альдостерома, кортикоэстрома, смешанные опухоли) или при макронодулярной гиперплазии; эктопической продукции АКТГ или кортиколиберина с последующей стимуляцией функции надпочечников.

Отдельно выделяют ятрогенный гиперкортицизм, обусловленный использованием глюкокортикоидов или препаратов кортикотропного гормона при лечении различных, в том числе и неэндокринных, заболеваний.

Центральный гиперкортицизм обусловлен повышением продукции кортиколиберина и АКТГ и нарушением реакции гипоталамуса на тормозящее влияние надпочечниковых глюкокортикоидов и АКТГ. Причины развития центральною гиперкортицизма окончательно не названы, однако принято выделять экзогенные и эндогенные факторы, способные инициировать патологический процесс в гипоталамо-гипофизарной зоне.

К экзогенным факторам, воздействующим на состояние гипоталамуса, относят травматические повреждения головного мозга, стрессы, нейроинфекции, а к эндогенным – беременности, роды, лактацию, пубертат, климакс.

Перечисленные патологические процессы инициируют нарушения регуляторных взаимосвязей в гипоталамо-гипофизарной системе и реализуются снижением допаминергических и повышением серотонинергических влияний гипоталамуса, что сопровождается повышением стимуляции секреции АКТГ гипофизом и, соответственно, стимуляцией коры надпочечников с повышением выработки глюкокортикоидов клетками пучковой зоны коры надпочечников.

Избыточная продукция надпочечниковых гормонов по закону обратной связи должна тормозить выработку АКТГ гипофизом и кортиколиберина гипоталамусом, но гипоталамо-гипофизарная зона становится нечувствительной к влиянию периферических стероидов надпочечников, поэтому гиперпродукция глюкокортикоидов, минералокортикоидов и надпочечниковых половых стероидом продолжается.

Длительная гиперпродукция АКТГ гипофизом ассоциирована с развитием АКТГ-продуцирующих микроаденом ({amp}lt; 10 мм) или макроадоном ({amp}gt; 10 мм) гипофиза либо диффузной гиперплазией кортикотропных клеток (гипоталамо-гипофизарная дисфункция).

Патологический процесс сопровождается узелковой гиперплазией коры надпочечников и развитием симптоматики, обусловленной избытком перечисленных гормонов (глюкокортикостероидов, минералокортикоидов и половых стероидов) и их системным воздействием на организм. Таким образом, при центральном гиперкортицизме первично поражение гипоталамо-гипофизарной зоны.

Патогенез других форм гиперкортицизма (не центрального генеза, АКТГ-независимого гиперкортицизма) принципиально различен.

Гиперкортицизм, вызванный объемными образованиями надпочечников, чаще всего бывает результатом автономной продукции глюкокортикостероидов (кортизола) клетками преимущественно пучковой зоны коры надпочечников (приблизительно у 20-25% больных с гиперкортицизмом).

Псевдо синдром Кушинга

Гиперкортизолемия вызывает торможение продукции кортиколиберина гипоталамусом и АКТГ гипофизом, в результате чего надпочечники перестают получать адекватную стимуляцию и неизмененный надпочечник снижает свою функцию и гипоплазируется.

Сохраняет активность только автономно-функционирующая ткань, в результате чего отмечается одностороннее увеличение надпочечника, сопровождающееся его гиперфункцией и развитием соответствующей клинической симптоматики.

Причиной парциального гиперкортицизма могут быть андростерома, альдостерома, кортикоэстрома, смешанные опухоли коры надпочечников. До настоящего времени не выяснены окончательно причины гиперплазии или опухолевого поражения надпочечников.

АКТГ-эктопический синдром обусловлен тем, что и опухоли с эктопической секрецией АКТГ экспрессирован ген синтеза АКТГ или кортиколибирина, поэтому опухоль внегипофизарной локализации становится источником автономной гиперпродукции пептидов, подобных АКТГ или кортиколиберину.

Источником эктопической продукции АКТГ могут быть опухоли легких, желудочно-кишечной трубки, поджелудочной железы (бронхогенный рак, карциноид тимуса, рак поджелудочной железы, аденома бронхов и др.).

В результате автономной продукции АКТГ или кортиколиберина надпочечники получают избыточную стимуляцию и начинают продуцировать избыточное количество гормонов, что и определяет появление симптоматики гиперкортицизма с развитием клинических, биохимических и рентгенологических признаков, неотличимых от тех, которые вызываются гиперсекрецией гипофизарного АКТГ.

Ятрогенный гиперкортицизм может развиться вследствие длительного приема препаратов глюкокортикоидов или АКТГ при лечении различных заболеваний, и в настоящее время в связи с частым использованием названных препаратов в клинической практике бывает самой частой причиной гиперкортицизма.

Синдром Иценко-Кушинга

В зависимости от индивидуальных особенностей пациентов (чувствительности к глюкокортикоидам, длительности, дозы и схемы назначения лекарственных средств, резервов собственных надпочечников) использование препаратов глюкокортикоидов приводит к супрессии продукции АКТГ гипофизом по закону обратной связи и, следовательно, снижению эндогенной продукции гормонов коры надпочечников с их возможной гипоплазией и атрофией.

Синдром Кушинга – причины

Описываемое состояние (гиперкортицизм) представляет собой группу патологий, при которых корой надпочечников продуцируется избыточное количество кортизола или адренокортикотропного гормона. Важно отличать рассматриваемую проблему и болезнь Кушинга.

Из-за ожирения даже визуально легко определить синдром Иценко-Кушинга, симптомы которого следующие:

  • круглое лицо;
  • непропорционально тонкие конечности по сравнению с телом;
  • багрово-синие растяжки на ягодицах, бедрах, животе, плечах;
  • депрессия и психозы из-за лишнего веса и неудовлетворительного внешнего вида.

При отсутствии лечения состояние гормонального фона быстро ухудшается. Развивается прогрессирующий синдром Кушинга, симптомы которого такие:

  • избыточный рост волос у женщин (гирсутизм по мужскому типу);
  • высокое артериальное давление;
  • нарушения менструального цикла;
  • импотенция;
  • миопатия;
  • остеопороз и связанные с ним частые переломы костей;
  • головные боли;
  • бессонница;
  • психические расстройства;
  • слабость;
  • атрофия мышц;
  • грыжи живота;
  • потливость;
  • акне;
  • гиперпигментация некоторых участков кожи;
  • искривление позвоночника;
  • гипотрофия мышц живота;
  • снижение активности иммунной системы;
  • яркий румянец.

Основной фактор, позволяющий заподозрить гиперкортицизм – симптомы патологии. После сбора анамнеза и тщательного осмотра эндокринолог назначает ряд исследований для выяснения причин клинических явлений, дифференциации описываемого заболевания и других нарушений. Синдром Кушинга – диагностика:

  • анализ мочи и крови на содержание кортикостероидных гормонов;
  • рентгенография области турецкого седла и черепа;
  • компьютерная или магнитно-резонансная томография гипофиза и надпочечников;
  • дексаметазоновые пробы;
  • биохимия крови;
  • рентген позвоночника и грудной клетки;
  • сцинтиграфия надпочечников.
Предлагаем ознакомиться:  Гормон кортизол у мужчин Повышенный и пониженный уровень

Терапевтическая тактика зависит от причин, которые спровоцировали гиперкортицизм. При экзогенных факторах рекомендуется постепенная отмена, снижение дозировки глюкокортикоидов или их замена другими иммунодепрессивными препаратами.

В случае эндогенного происхождения избыточной выработки кортизола необходимо устранить ее причину. Единственный эффективный вариант при наличии опухолей, провоцирующих синдром Кушинга – лечение хирургическим способом.

Новообразование удаляется, после чего выполняется лучевая и длительная медикаментозная терапия. Подбираются фармакологические средства, снижающие концентрацию кортикостероидных гормонов в крови и подавляющие их продуцирование:

  • Митотан;
  • Аминоглютетимид;
  • Мамомит и другие.

Дополнительно необходимо купировать симптомы патологии. Для этого используются (по выбору эндокринолога):

  • препараты калия;
  • гипотензивные лекарства;
  • диета;
  • витамины и минералы;
  • сахароснижающие медикаменты;
  • кальцитонины;
  • бисфосфонаты;
  • анаболические стероиды;
  • седативные средства;
  • антидепрессанты.

Диета не поможет существенно снизить выработку кортизола, но обеспечит нормализацию обменных процессов в организме. Важно комплексно купировать гиперкортицизм – лечение обязательно предполагает коррекцию рациона с ограничением либо исключением следующих продуктов:

  • маргарин;
  • животные жиры;
  • майонез;
  • сливочное масло;
  • копчености;
  • соль;
  • жирное мясо и рыба;
  • сдоба;
  • маринады;
  • соления;
  • крепкий чай и кофе;
  • алкоголь;
  • сладости.

Чтобы облегчить синдром Иценко-Кушинга важно употреблять:

  • яйца;
  • кисломолочные продукты;
  • твердый сыр;
  • нежирные или вегетарианские супы;
  • каши;
  • отварное диетическое мясо;
  • фрукты и овощи;
  • зелень;
  • травяные чаи;
  • некислые компоты и морсы.

Рассмотренная патология склонна к прогрессированию, при отсутствии адекватной терапии она может привести к серьезным последствиям. Болезнь и синдром Иценко-Кушинга сопряжены с такими осложнениями:

  • инсульт;
  • декомпенсация сердечной деятельности;
  • сепсис;
  • хроническая почечная недостаточность;
  • тяжелый пиелонефрит;
  • флегмоны;
  • множественные переломы костей;
  • необратимые повреждения позвоночника;
  • фурункулез;
  • образование камней в почках;
  • грибковые и бактериальные поражения кожи с нагноениями;
  • выкидыш;
  • осложненные роды.

Иногда синдром или болезнь Иценко-Кушинга вызывает крайне опасное состояние, способное окончиться летально – надпочечниковый (адреналовый) криз. Его признаки:

  • гипогликемия;
  • острые боли в животе;
  • неукротимая рвота;
  • гиперкалиемия;
  • потери сознания;
  • резкое снижение артериального давления;
  • гипонатриемия;
  • метаболический ацидоз.

Пасиреотид** – мультилигандный аналог соматостатина, блокирующий четыре подтипа рецепторов (1, 2, 3, 5), преимущественно 5-й подтип рецепторов [82]. Именно 5-й подтип рецепторов к соматостатину в большей степени экспрессируется в АКТГ-продуцирующих аденомах [83].

Регистрация показания для лечения БИК осуществлялась на основании результатов рандомизированного исследования III фазы [84]. В исследовании приняли участие 162 пациента с БИК и уровнем кортизола в суточной моче минимум в 1,5 раза выше нормальных значений, у которых трансназальная аденомэктомия оказалась неэффективной (80% включенных пациентов) или не проводилась.

600 мкг дважды в день и 900 мкг дважды в день подкожно. Эффективность лечения первый раз оценивалась через 3 месяца терапии. Пациентам, у которых уровень кортизола в суточной моче был более чем в 2 раза выше нормальных значений, повышали дозу пасиреотида** на 300 мкг в каждое введение (29 пациентам (35%) в группе 600 мкг и 16 (20%) в группе 900 мкг дважды в день).

Всего 33 пациента (12 пациентов в группе 1200 мкг в сутки и 21 пациент в группе 1800 мкг в сутки) достигли полной нормализации уровня кортизола в суточной моче на 6-й месяц терапии. При этом «ответчиками» считались только те пациенты, у которых кортизол в суточной моче полностью нормализовался без увеличения дозы пасиреотида**.

Фактически у всех пациентов медиана свободного кортизола в суточной моче снизилась на 50% ко второму месяцу терапии и оставалась стабильной в течение всего периода лечения. Достижение ремиссии было более вероятным среди тех пациентов, у кого уровень кортизола в суточной моче не превышал верхнюю границу нормы более чем в 5 раз.

Помимо снижения уровня кортизола в суточной моче, наблюдалось снижение кортизола в вечерней слюне, снижение АКТГ, регрессия клинических симптомов (снижение массы тела, улучшение внешности, снижение артериального давления) и улучшение качества жизни.

Анализ результатов лечения проводился у всех пациентов, которые начали терапию, даже если они получили всего одну дозу препарата, а затем оставались без лечения. Всего 48% (78 пациентов) получали лечение в течение 12 месяцев.

При анализе эффективности терапии у тех больных, которые получали терапию в полном объеме (n=78), у 31 пациента была достигнута ремиссия заболевания (нормализация свободного кортизола в суточной моче) на 12-й месяц терапии.

Синдром Иценко Кушинга лечение

В открытом исследовании в Италии при включении только пациентов с уровнем кортизола в суточной моче менее чем в 5 раз выше верхней границы нормы нормализации уровня кортизола удалось достичь у 14 из 19 пациентов, получавших лечение в течение 6 месяцев [85].

У пациентов с визуализацией аденомы по данным МРТ (46% больных) наблюдалось уменьшение размеров опухоли в среднем на 9,1% в группе, получавшей 600 мкг дважды в день, и на 43,8% в группе использовавших 900 мкг дважды в день подкожно [84].

Наряду с улучшением основных клинических симптомов у 118 из 162 пациентов наблюдались нежелательные явления, связанные с гипергликемией, у 72 из 162 пациентов было начато лечение, направленное на снижение уровня гликемии.

Другие нежелательные явления были сопоставимы с применением сандостатина**: желчнокаменная болезнь (ЖКБ), нарушения стула, тошнота [85]. Кроме того, до начала лечения необходимо оценить интервал QT, мониторировать ЭКГ и избегать назначения других препаратов, вызывающих удлинение QT, в частности, не рекомендуется комбинация пасиреотида** и кетоконазола.

При достижении уровня кортизола в суточной моче ниже нижней границы нормы обоснованно снижение дозы пасиреотида** по 300 мкг на каждую инъекцию, что проводилось в основном исследовании и было описано у пациентов, получающих терапию пасиреотидом** в течение 5 лет [86].

Высокий процент развития гипергликемий на фоне лечения пасиреотидом** определил необходимость изучения патогенеза этих нарушений и выработки методов коррекции нежелательного явления. Исследование показало у здоровых добровольцев выраженное снижение секреции инсулина, инкретинового ответа и в меньшей степени – подавление глюкагона в ответ на введение пасиреотида** без снижения чувствительности к инсулину [87].

Однако инсулинорезистентность является патогномоничным симптомом гиперкортицизма, поэтому для коррекции гипергликемии на фоне применения пасиреотида** эксперты рекомендуют использование метформина** в сочетании с препаратами инкретинового ряда (ингибиторы DPP4 и агонисты GLP1) для компенсации гипергликемии, а затем введение других средств для коррекции углеводного обмена или увеличение дозы ранее назначенных препаратов [88, 89].

Каберголин** – агонист дофаминовых рецепторов, экспрессия которых была обнаружена в АКТГ-секретирующих аденомах гипофиза [90]. До 25-50% пациентов с болезнью Иценко-Кушинга имели положительный ответ (нормализация и снижение кортизола в суточной моче) при лечении каберголином** в ходе небольших пилотных исследований.

Мифепристон – антигестагенный препарат, конкурентно блокирующий рецепторы к прогестерону и глюкокортикоидные рецепторы. В ходе проспективного когортного клинического исследования Мифепристон был эффективен для контроля сахарного диабета у 60% (15 из 25 пациентов) и контроля гипертонии у 38% (8 из 21 пациента) из 50 пациентов с эндогенным гиперкортицизмом любой этиологии [93].

На основании этого исследования в США препарат был зарегистрирован для применения у пациентов с сахарным диабетом на фоне эндогенного гиперкортицизма. В Российской Федерации такое показание для мифепристона пока не зарегистрировано.

Согласно официальной инструкции, мифепристон может использоваться для прерывания беременности на ранних сроках, а также при лейомиомах матки. Вместе с тем, в некоторых случаях применение мифепристона для контроля тяжелых симптомов ЭГ, в том числе при БИК, может быть патогенетически обоснованным.

1.3. Эпидемиология

Болезнь Иценко-Кушинга является наиболее частой причиной (80-85%) органической гиперпродукции кортизола – эндогенного гиперкортицизма (ЭГ). В 10-20% случаев ЭГ развивается из-за первичной патологии надпочечников, а в 5-10% случаев – АКТГ продуцирует карциноидная опухоль любой внегипофизарной локализации (медуллярный рак щитовидной железы, рак клеток островков Лангерганса, хромаффинома, рак яичников, яичек, предстательной железы;

карциноид легких, бронхов, тимуса, аппендикса, опухоли желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря, околоушных и слюнных желез и т.д.) [1, 2]. Распространённость БИК соответствует 39,1 случаев на 1 млн, заболеваемость 1,2-2,4 случая на 1 млн [4].

Исследовательские работы, направленные на поиск эндогенного гиперкортицизма, свидетельствуют о значительно более высокой распространенности заболевания в группах потенциального риска, чем ожидалось. Так, среди пациентов моложе 40 лет с рефрактерной артериальной гипертензией эндогенный гиперкортицизм был подтвержден у 7 из 80 человек (9%) [5].

В другой работе среди пациентов с плохо контролируемой гипертонией ЭГ подтвердили у 4% пациентов [6]. Среди больных с плохо контролируемым сахарным диабетом ЭГ обнаруживался в 2-5% [7, 8]. В многоцентровом исследовании в Италии среди пациентов c сахарным диабетом 2 типа без ярких клинических симптомов гиперкортицизма ЭГ был установлен при активном скрининге у 6 из 813 пациентов, т.е.

распространенность составила 1 случай на 139 пациентов [9]. Эти данные были подтверждены при активном скрининге амбулаторных пациентов с сахарным диабетом в Турции, которые нуждались в переводе на инсулин из-за невозможности достичь целевого уровня гликированного гемоглобина.

Среди 277 таких пациентов ЭГ был подтвержден у 2 больных, что свидетельствует о распространенности 1 на 138 больных с сахарным диабетом 2 типа [10]. В Российской Федерации было проведено исследование, посвященное активному скринингу гиперкортицизма без специфических клинических признаков среди госпитализированных пациентов с сахарным диабетом 2 типа и/или ожирением, согласно которому распространенность ЭГ составила около 3% [11, 12].

синдром кушинга

Среди 219 пациентов, направленных по поводу идиопатического остеопороза, гиперкортицизм был выявлен в 11 случаях (4,8%) [13]. При этом распространенность была еще выше (10,8%) среди пациентов с переломами тел позвонков [13]. Наконец, у 1 из 250 женщин с гирсутизмом при активном поиске была выявлена БИК [14].

При естественном течении БИК (без лечения) 5-летняя выживаемость составляет 50% [15], но значительно улучшается даже при паллиативном лечении – двухсторонней адреналэктомии – до 86% [16]. При своевременной диагностике и лечении в высокоспециализированном центре ремиссии удаётся добиться в 80% случаев, и смертность у пациентов в ремиссии не отличается от популяционной [17, 18].

Осложнения болезни Иценко-Кушинга

Заболевание имеет довольно тяжелые осложнения. Последствия:

  • стероидная форма диабета;
  • гипокалиемия и гипернатриемия;
  • артериальная гипертензия;
  • сепсис;
  • пиелонефрит, хроническая почечная недостаточность, нефросклероз;
  • мочекаменная болезнь, образование оксалатных и фосфатных камней в почках;
  • надпочечниковый криз;
  • остеопороз в тяжелой стадии, для которого характерны множественные переломы, в том числе позвоночника и ребер.

Синдром Кушинга приводит к дистрофическим процессам во всех мышечных тканях, страдает даже сердечная мышца. Развивается кардиомиопатия, аритмия, сердечная недостаточность и инсульт.

Больные с кушингоидным синдромом склонны к инфекционным заболеваниям, так как кортизол угнетает защитные силы организма. Пациенты часто страдают от гнойно-воспалительных и грибковых поражений кожи.

операция при синдроме кушинга

Больной нуждается в экстренной медицинской помощи при возникновении таких признаков:

  • боль в животе;
  • тошнота, рвота;
  • артериальная гипертензия;
  • превышение натрия;
  • нарушение сознания;
  • метаболический ацидоз.

Это признаки надпочечникового криза. Без экстренной медицинской помощи шансы выжить минимальны.

Прогноз

Прогноз определяется формой гиперкортицизма и адекватностью проведенного лечения. При своевременном и правильном лечении прогноз благоприятный, однако тяжесть гиперкортицизма определяет степень негативности прогноза.

Основные риски негативного прогноза:

  • возможное развитие и прогрессирование сердечно-сосудистой патологии (инфаркт, инсульт, недостаточность кровообращения);
  • остеопороз с компрессией тел позвонков, патологические переломы и нарушения двигательной активности вследствие миопатии;
  • сахарный диабет с его «поздними» осложнениями;
  • иммуносупрессия и развитие инфекций и/или сепсиса.

С другой стороны, прогноз при опухолевых формах гиперкортицизма зависит от стадии опухолевого процесса.

Прогноз при синдроме Кушинга благоприятный, если лечение начато до появления тяжелых осложнений. При соблюдении всех рекомендаций врача возможно полное выздоровление.

Запущенные формы синдрома Кушинга даже при длительном лечении приводят к нарушению работы разных систем и органов. При отсутствии терапии летальность составляет 40-50%.

Если причиной нарушения стала злокачественная кортикостерома, пятилетняя выживаемость только в 20-25% случаев. Остальные 75% пациентов живут не более года.

2.1. Жалобы и анамнез

Жалобы у пациентов с болезнью Иценко-Кушинга весьма разнообразны и могут затрагивать практически все органы и системы [19]. К числу наиболее частых относятся: прибавка массы тела с неравномерным отложением жира в подкожной клетчатке, похудание рук и ног, отечность, сильно проявляющаяся на лице, повышение артериального давления (АД), мышечная слабость (преимущественно в нижних конечностях), появление стрий (полос растяжения) на животе, плечах, бедрах, акне, гнойничковые поражения кожи, легкое возникновение кровоподтеков, подкожных кровоизлияний, плохая заживляемость раневых дефектов, редко – потемнение кожных покровов в области кожных складок и в местах наибольшего трения, хронические воспалительные (в т.ч.

Предлагаем ознакомиться:  Оспа и иммунитет напряженность к болезни повышение резистентности

гнойные) заболевания мягких тканей и/или органов. Характерны нарушения половой функции как у мужчин (эректильная дисфункция, снижение либидо и потенции), так и у женщин (олиго-, опсо- или даже аменорея, бесплодие, обусловленные гиперсекрецией, наряду с кортизолом, надпочечниковых андрогенов).

Кроме того, у женщин нередко возникает гирсутизм (оволосение по мужскому типу) различной степени выраженности. Некоторые пациенты обращают внимание на изменение психических процессов, которое в основном затрагивает эмоциональную сферу, характеризуясь склонностью к депрессивным состояниям, реже – к маниакальным, ипохондрическим, бредовым и т.п.

При сборе анамнеза желательно (если возможно) проследить по имеющимся фотографиям изменение внешности для определения примерной длительности заболевания, выяснить, не было ли ранее переломов при минимальной травме, есть ли боли в костях, мышечная слабость, судороги, уточнить состояние менструального цикла, в ходе расспроса составить представление о психоэмоциональном статусе пациента.

Наличие в анамнезе сахарного диабета, низкотравматических переломов, мочекаменной болезни, часто рецидивирующего хронического пиелонефрита, цистита, синусита и других гнойных заболеваний также может быть косвенным признаком болезни Иценко-Кушинга.

Профилактика

Пациенты, которые перенесли синдром Кушинга, должны регулярно наблюдаться у эндокринолога, кардиолога, невролога, гинеколога и других специалистов. Необходимо избегать физических нагрузок, соблюдать режим дня, высыпаться. Нужно укреплять иммунитет, чтобы часто не болеть ОРВИ.

Синдром Кушинга может развиваться стремительно, поэтому нельзя терять время. Последствия, как и причины появления Иценко-Кушинга небезобидные.

Первичной профилактики для болезни Иценко-Кушинга не существует.

Вторичная профилактика заключается в предотвращении рецидива заболевания, чему способствует максимально радикальное удаление аденомы гипофиза.

2.2 Физикальное обследование

Клиническая картина болезни Иценко-Кушинга определяется проявлениями гиперкортицизма, поэтому на первом этапе дифференцировать этиологию эндогенного гиперкортицизма затруднительно. Распространенность клинических симптомов представлена в Приложении Г1 [2, 21-23].

Клинические симптомы эндогенного гиперкортицизма достаточно разнообразны и неспецифичны.

Из наиболее типичных для болезни Иценко-Кушинга симптомов, которые могут позволить заподозрить наличие гиперкортицизма при первичном посещении эндокринолога, можно выделить центральное ожирение (с отложением жировой клетчатки на туловище – животе, груди, спине с формированием т.н.

«надключичных подушечек» и «климактерического горбика» в проекции VII шейного позвонка, часто на лице – «лунообразное» лицо) с одновременным уменьшением верхних и нижних конечностей в обхвате из-за атрофии мышечной и жировой ткани, «матронизм» (яркий румянец цианотического оттенка в совокупности с округлившимися чертами лица), скошенные ягодицы (вследствие атрофии мышц), широкие (часто более 1 см) багрово-фиолетовые стрии на животе, внутренней поверхности бедер и плеч, у женщин – на молочных железах, множественные подкожные кровоизлияния, возникающие даже при незначительных травмах.

Для ранней диагностики заболевания целесообразно проводить обследование для исключения гиперкортицизма среди пациентов с высоким риском заболевания. Группы высокого риска были определены существующими международными клиническими рекомендациями [2].

  • Обследование для исключения эндогенного гиперкортицизма рекомендовано в следующих когортах пациентов [2, 19-23]:
  1. Молодые люди с необычными для их возраста проявлениями (например, остеопороз с низкотравматическими переломами, сахарный диабет и ожирение, артериальная гипертензия, аменорея у женщин и снижение полового влечения у мужчин, быстрая прибавка массы тела в сочетании с выраженной общей и мышечной слабостью);
  2. Пациенты с характерными изменениями внешности и множеством разнообразных клинических проявлений гиперкортицизма (см. Приложение Г1);
  3. Дети, у которых отмечается задержка роста в сочетании с увеличением массы тела;
  4. Пациенты со случайно выявленным новообразованием надпочечника;
  5. Пациенты любого возраста с плохо контролируемым сахарным диабетом и/или гипертензией в сочетании с ожирением или быстрой прибавкой массы тела; пациенты с переломами тел позвонков, особенно множественными переломами в возрасте до 65 лет.

УРОВЕНЬ ДОКАЗАТЕЛЬНОСТИ B (степень достоверности 2)

Приложение Г2. Практические вопросы проведения наиболее информативных и рекомендуемых тестов для первичной лабораторной верификации эндогенного гиперкортицизма [1, 2]

Перед проведением любых лабораторных исследований необходимо исключить введение экзогенных глюкокортикоидов (ГК). Согласно литературным данным, 1-3% взрослого населения получает терапию ГК [24, 25]. В некоторых случаях пациенты не связывают изменение внешности с приемом ГК, и факт применения препаратов выявляется только при активном расспросе.

1. Лабораторное подтверждение эндогенной гиперпродукции кортизола;

2. Дифференциальная диагностика АКТГ-зависимого и АКТГ-независимого ЭГ;

3. Дифференциальная диагностика болезни Иценко-Кушинга и АКТГ-эктопированного синдрома.

  • При проведении лабораторных исследований для подтверждения или исключения ЭГ рекомендуется придерживаться следующего алгоритма [1, 2, 21, 26, 27, 38-43, 52].
  1. Пациентам с клиническими симптомами гиперкортицизма в первую очередь необходимо исключить прием глюкокортикоидов (ГК). В случае установления факта приема ГК в любой форме целесообразна полная отмена этих препаратов (в том числе, заместительной терапии ГК при подозрении на рецидив БИК) с переоценкой необходимости обследований после периода выведения используемого препарата.
  2. Оправдано проведение как минимум двух тестов первой линии (определение кортизола в слюне, собранной в 23:00; кортизола в сыворотке крови, взятой утром после приема 1 мг дексаметазона** накануне в 23:00). При дискордантном результате двух первых тестов показано проведение дополнительных исследований (свободный кортизол в суточной моче, определение кортизола в крови вечером). Если два теста свидетельствуют о наличии ЭГ, пациентам показано направление в специализированное учреждение для поиска новообразования. Если оба теста отрицательны, диагноз может быть исключен или пациент может наблюдаться в динамике в случае подозрения на циклическое течение заболевания (Табл. 2, Схема 1).
  3. Определение кортизола и/или АКТГ в утренние или дневные часы, а также выявление новообразования не обладает диагностической информативностью для подтверждения ЭГ и не должно использоваться на первом этапе диагностики.

Диагностический тест

Правила проведения и сбора биологического материала

Ограничения существующего метода

Определение свободного кортизола в суточной моче (точка разделения выше верхней границы нормы для данного диагностического набора)

Сбор мочи начинается с пустого мочевого пузыря (первую утреннюю порцию мочи выливают), затем собираются все порции мочи, в том числе первая утренняя порция на следующий день. В течение сбора суточной мочи образец должен находиться в холодильнике, не в морозильном отделении. Общий объём мочи измеряется с точностью до 50 мл

– Потери мочи более 50 мл влияют на результат;

– Употребление более 5 литров жидкости в сутки достоверно увеличивает содержание свободного кортизола в моче;

– Ухудшение функции почек уменьшает содержание кортизола в моче. Ложноотрицательный результат наблюдается при снижении клиренса креатинина ниже 60 мл/мин, далее содержание кортизола в моче линейно снижается по мере ухудшения функции почек;

– Кортизол в суточной моче выше у пациентов, принимающих карбамазепин, фенофибрат и синтетические глюкокортикоиды, а также препараты, которые изменяют активность фермента 11?-гидроксистероид-дегидрогеназы типа 1 (содержащие корень солодки, карбеноксолон)

Малая проба с дексаметазоном (точка разделения 50 нмоль/л)

Пациент принимает дексаметазон в дозе 1 мг в интервале 23:00-24:00 с определением уровня кортизола в сыворотке крови на следующее утро между 8:00 и 9:00. Использование более высоких доз дексаметазона не улучшает диагностические возможности теста

– Любые нарушения во всасывании и метаболизме дексаметазона;

– Препараты, усиливающие активность цитохрома P4503A4, ускоряют метаболизм дексаметазона (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, рифапентин, рифампицин, этосуксимид, пиоглитазон и др.);

– Препараты, которые подавляют цитохром P4503A4 (апрепитант, итраконазол, ритонавир, флуоксетин, дилтиазем, циметидин и др.), замедляют метаболизм дексаметазона;

– Тяжелая патология печени и почек

Исследование свободного кортизола в слюне, собранной вечером (23:00). В России отработана точка разделения 9,4 нмоль/л для метода электрохемилюминесцентного анализа (ЭХЛА) (каталожный номер 11875116122; анализаторы Elecsys 1010, Elecsys 2010, MODULAR ANALYTICS E170, Cobas e411, Cobas e601)

Сбор слюны производится в 23:00 перед сном в спокойной обстановке. В течение 30 минут до сбора слюны нельзя употреблять пищу, пить что-либо, кроме простой воды, или чистить зубы. Пробирка со швабом после сбора слюны помещается в холодильник (не в морозильное отделение), образец стабилен в течение 7 дней

– Жевательный табак или курение перед забором слюны завышает результат;

– Работа в ночное время, частая смена поясов нарушает циркадный ритм, и исследование не информативно;

– Сильная кровоточивость десен способствует контаминации слюны кровью и завышает результат;

– Точка разделения и уровень нормальных значений сильно варьируют в зависимости от метода определения кортизола в слюне и для новых методов должны вырабатываться отдельно [22, 35-37]

2.4. Инструментальная диагностика

  • Всем пациентам с подозрением на АКТГ-зависимый гиперкортицизм рекомендовано МРТ головного мога. При лабораторном подтверждении ЭГ и уровне АКТГ в утренние часы более или равном 10 пг/мл рекомендуется выполнение МРТ головного мозга на аппарате с мощностью 1,0–3,0 Тесла (Тл) в условиях обязательного контрастирования парамагнетиками при отсутствии визуализации без контрастного усиления.[53-57, 64]

УРОВЕНЬ ДОКАЗАТЕЛЬНОСТИ C (степень достоверности 3)

2.5. Иная диагностика

  • Селективный забор крови из нижних каменистых синусов на фоне стимуляционного агента для дифференциальной диагностики АКТГ-зависимого ЭГ рекомендовано проводить в высокоспециализированном учреждении по следующим показаниям. [68, 69]
  1.  Отсутствие визуализации аденомы гипофиза на МРТ;
  2. Размер аденомы гипофиза менее 6 мм в сочетании с отрицательной большой дексаметазоновой пробой и/или уровнем АКТГ в вечернее время более 110 пг/мл;
  3. В случае неэффективности первой операции на гипофизе, сомнительном диагнозе и недоступности гистологического материала для иммуногистохимического исследования.

Лучевые методы лечения (конвенциональная лучевая терапия, стереотаксическая радиохирургия, стереотаксическая радиотерапия, брахитерапия) применяются при невозможности хирургического лечения, при неполном удалении опухоли и отсутствии ремиссии заболевания, а также при возникновении рецидива.

  • Лучевая терапия (радиотерапия, радиохирургия) рекомендована пациентам, у которых нейрохирургическое лечение было неэффективным или его проведение невозможно.[94, 113-115]

УРОВЕНЬ ДОКАЗАТЕЛЬНОСТИ B (степень достоверности 2) 

Приложение Г5.Возможности различных методов для дифференциальной диагностики АКТГ-зависимого гиперкортицизма [64]

Болезнь Иценко-Кушинга следует отличать от АКТГ-эктопированного синдрома, вызываемого АКТГ-секретирующей опухолью любой локализации, кроме гипофизарной. АКТГ-эктопированный синдром отличается более злокачественным течением и худшим прогнозом в сравнении с БИК.

При проведении МРТ в проекции турецкого седла признаков объемного образования не обнаруживается; в то же самое время в легких (наиболее частая локализация эктопированного очага), поджелудочной железе, печени, петлях тонкого кишечника, надпочечниках, яичниках и других органах по результатам мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) может определяться образование различных размеров, с признаками злокачественности или без таковых.

Кроме того, от болезни Иценко-Кушинга и АКТГ-эктопированного синдрома следует отличать различные формы АКТГ-независимого гиперкортицизма: синдром Иценко-Кушинга, под которым обычно подразумевается кортизолсекретирующая аденома (редко аденокарцинома) надпочечника(-ов) – т.н. кортикостерома, а также мелко- и крупноузелковая гиперплазия коры надпочечников.

Эндогенный гиперкортицизм следует отличать от экзогенного, который обусловлен приемом глюкокортикоидов в супрафизиологических дозах. В результате целого ряда состояний и заболеваний может развиваться псевдокушинг, который характеризуется наличием клинических признаков гиперкортицизма или лабораторных признаков гиперкортицизма без органического субстрата (при отсутствии опухоли).

Выделяют также субклинический гиперкортицизм – это изменение лабораторных показателей, соответствующих гиперкортицизму, у пациентов с доброкачественным новообразованием надпочечников при отсутствии клинических проявлений.

1) Болезни Иценко-Кушинга с микроаденомой, которая не визуализируется на МРТ;

2) Инциденталомы гипофиза в сочетании с АКТГ-эктопией.

00) и ответа на периферическую стимуляцию кортиколиберином со специфичностью 98% свидетельствует о БИК. Однако 18-65% пациентов не имеют однонаправленного результата и, соответственно, требуются дополнительные исследования [67].

Метод

Чувствительность (%)

Специфичность (%)

Большая проба с дексаметазоном (БПД) (оценивается уровень кортизола в крови утром, в этот же день принимается дексаметазон 8 мг в 22:00-23:00, затем определяется кортизол в крови на следующее утро и оценивается процент снижения кортизола)

65-80

60-80

Периферическая проба с кортиколиберином

70-93

85-100

Двухсторонний селективный забор крови из нижних каменистых синусов (в т.ч. на фоне стимуляции кортиколиберином)

88-100

98-100

МРТ головного мозга

50-80

80-90 (10-20 – инциденталомы)

МСКТ тела, МРТ тела, позитронно-эмиссионная томография с МСКТ, 111In Октреотид

Методы поиска ранее установленного АКТГ-эктопированного синдрома

3.1. Консервативное лечение

Для медикаментозного контроля эндогенного гиперкортицизма используются препараты с различным механизмом действия (Таблица 7), в большинстве случаев не зарегистрированные по показаниям для лечения ЭГ.

В США, Европе, Российской Федерации и других странах для лечения взрослых пациентов, у которых хирургическое лечение болезни Иценко-Кушинга неэффективно или невозможно, официально зарегистрирован препарат пасиреотид**.

  • Мультилигандный аналог соматостатина – пасиреотид** рекомендован для лечения болезни Иценко-Кушинга у пациентов старше 18 лет при неэффективности или невозможности проведения нейрохирургического лечения.[90, 94]
Ссылка на основную публикацию

Adblock detector