Цитомегаловирусная инфекция лёгких — Практика гистолога

История

Впервые клетки необычно больших размеров (лат. Cytomegalia) обнаружил и назвал их «тельцами, подобными простых» немецкий патолог Гуго Рибберт в 1881г., Когда исследовал почки детей, умерших от различных болезней.

В дальнейшем такие «тельца» проявляли в других органах, особенно часто в слюнных железах. Вирус, который это вызывал, был выделен независимо друг от друга в 1955 американским патологом М. Смит из слюнных желез умершего ребенка, ее соотечественниками — вирусологом В.

Роувом с соавторами из лимфоидной ткани человека (1956 г.) И выдающимся педиатром и вирусологом , лауреатом Нобелевской премии по физиологии и медицине Т. Г. Веллером с соавторами от больного с подозрением на токсоплазмоз (1957 г.).

Именно Веллер дал название вируса Cytomegalovirus по вызванном тем эффектом в клетках — ЦМВИ. В 1965 г. в. Финскими учеными Е. Клемолою и Л. Каариайненом было доказано, что ЦМВ, как и вирус Эпштейна — Барр (ВЭБ), может привести к клинический синдром «инфекционный мононуклеоз».

Эпидемиология

Резервуаром ЦМВ (герпесвируса 5-го типа) в природе является человек, больной или носитель. Вирус обнаруживается в крови, моче и кале, других секретах, биоптатах практически всех тканей организма.

Для заражения в натуральных условиях требуется довольно тесный контакт с источником инфекции. ЦМВ может быть передан воздушно-капельно (со слюной, контактно-бытовым путем), гемоконтактных механизмом, половым путем, при оро-генитальных контактах, вертикально (трансплацентарно, от больной матери к ребенку во время родов и грудного вскармливания).

Так, примерно у 10% серопозитивных беременных ЦМВ обнаруживают в половых путях, во время родов заражается половина новорожденных. В 30-70% серопозитивных матерей ЦМВ выделяется с грудным молоком, таким образом заражаются до 50% младенцев.

Категории риска

К категориям риска заражения ЦМВ относятся:

  • дети,
  • люди, работающие в детских учреждениях,
  • лица, имеющие большое количество половых партнеров,
  • реципиенты различных тканей, крови,
  • больные с иммунодефицитами.

У большинства не болевших людей в старшем возрасте в крови обнаруживаются специфические тела к цитомегаловирусу, что свидетельствует о перенесенной латентной формы инфекции в детском возрасте.

Источником заболевания становятся как больные люди, так и носители инфекции. При этом вирус передается в основном контактным путем, однако возможны и варианты воздушно-капельной или пищевой передачи. Кроме того, цитомегаловирус распространяется через кровь при трансплантации органов и переливаниях, а также трансплацентарно от зараженной матери либо с молоком при кормлении грудью.

Актуальность

По данным ВОЗ после 35 лет у каждого третьего жителя планеты обнаруживают антитела к ЦМВ. В разных странах частота инфицирования ЦМВ колеблется от 45 до 98%. ЦМВ-инфекция широко распространена в развивающихся странах, в благополучных странах — в регионах с низким социально-экономическим статусом.

Актуальность ЦМВ-инфекции обусловлена ​​ее значительной распространенностью среди новорожденных и детей раннего возраста, смертностью, трудностями интерпретации ее проявлений, особенно в случаях генерализации инфекционного процесса, его значению в течении ВИЧ-инфекции как ВИЧ-ассоциированной болезни.

Этиология

Возбудителем инфекции является ДНК-содержащий вирус герпеса 5 типа. Название цитомегаловирус приобретено в связи с образованием в пораженных тканях и органах специфических гигантских клеток, которые отличаются содержанием крупных включений и носят также наименование «совиный глаз».

Вирус проявляет тропизм к внутренним органам: печени, почкам, легким, сердцу. Также может проникать в клетки иммунной системы человека и персистировать в них пожизненно. При размножении вируса внутри клеток возникают нарушения реакций иммунитета, проявляющиеся снижением его активности либо возникновением реакций гиперчувствительности замедленного типа.

Цитомегаловирус (ЦМВ, ГВЛ-5, Cytomegalovirus hominis) относится к роду Cytomegalovirus, подсемейства Betaherpesvirinae, семьи Herpesviridae. ЦМВ имеет самый геном среди человеческих герпесвирусов. На сегодня известно 3 серовара вируса и множество штаммов, что, возможно, и приводит к разного потенциала заболеваемости.

ЦМВ хорошо хранится при комнатной температуре, чувствителен к дезрастворов и нагрева. ЦМВ возрастает в лабораторных условиях только в культуре человеческих клеток и, лучше всего, в культуре фибробластов.

В месте внедрения вирусов местная реакция отсутствует. Первичное инфицирование у доношенных детей без врожденных иммунодефицитов и у взрослых (кроме беременных и имуноскомпрометованих пациентов) почти всегда происходит субклинически.

Часто в дальнейшем формируется бессимптомное персистенция. В части зараженных ЦМВ, попадая в кровь, инфицирует лимфоциты и моноциты. По разрушительным влиянием на иммунные клетки ЦМВ уступает только ВИЧ.

Как и для ВИЧ-инфекции и туберкулеза, для ЦМВ-инфекции в первую очередь характерно резкое угнетение функции Т-хелперов при сохранении или повышении активности Т-супрессоров. При этом обнаруживают резкое снижение или даже инверсию соотношения СD4 / CD8.

В отличие от ВЭБ, ЦМВ никогда не размножается в В-лимфоцитах. Основу противовирусной защиты составляют Т-киллеры и естественные киллеры. ЦМВ свойственна также тропность к эпителию, особенно железистых органов.

Пораженные клетки резко меняются, формируются типичные цитомегалийни клетки с большими внутриядерными включениями. В различные органы-мишени ЦМВ попадают из крови и непосредственно из макрофагов, занесенных в эти органы.

Нейтрализующие противовирусные антитела могут защитить организм. Их определение используют для подтверждения факта инфицирования вирусом и угрозы дальнейшего развития болезни. Вирусоспецифические IgM появляются почти сразу после инфицирования, и обнаруживают их еще в течение 3-4 месяцев после этого.

Предлагаем ознакомиться:  Аденовирусная инфекция у взрослых и детей

IgG сохраняются в течение всей последующей жизни. При реактивации ЦМВ-инфекции снова начинают проявлять IgM, а соотношение CD4 / CD8 снижается. Одним из самых показательных маркеров репликативной активности вируса является выявление его ДНК, например в крови или ликворе пациента, секретах, секционном материале и тому подобное.

При бессимптомном носительстве репликация вируса чаще всего происходит в клетках экзокринных желез, лимфоцитах и ​​мононуклеарах. В этих клетках вирус может сохраняться пожизненно, о чем свидетельствует постоянное выделение его с мочой.

Локальные формы

При локализованных формах заболевания гигантские клетки находят, как правило, в слюнных железах (преимущественно в околоушных железах, реже в подчелюстных и подъязычных). Формирование цитомегалии отмечают в эпителии слюнных выводных протоков. В строме, что их окружает, отмечают клеточные лимфогистиоплазматични инфильтраты.

При генерализованном течении ЦМВ-инфекции метаморфозу подвергаются клетки эпителия практически всех органов и систем. В результате развивается очаговая или интерстициальная пневмония, подострый холестатический гепатит, очаговый нефрит, катаральный или язвенный энтероколит.

Возможно формирование пороков развития кишечника и других внутренних органов. При поражении головного мозга развиваются очаговые некрозы и кальцификаты. Периодически происходит реактивация инфекционного процесса.

Как правило, это обусловлено снижением киллернои функции лимфоцитов и / или продукции интерферона. При резком угнетении активности естественных киллеров возможно быстрое распространение вирусов через кровь и лимфой в различные органы и ткани, генерализация инфекции и даже развитие септических состояний.

ЦМВ-инфекцию рассматривают как классическую оппортунистической инфекции, то есть такое, что активируется только на фоне иммунодефицита. Эта патология является ВИЧ-маркерной (у всех больных ВИЧ-инфекцией обнаруживают нарастание титра антител к ЦМВ).

Реактивация ЦМВ-инфекции также может быть свидетельством и других, достаточно глубоких иммунодефицитов — как первичных, так и вторичных (лучевая болезнь, злокачественные опухоли, особенно на фоне химио- или лучевой терапии, медикаментозная иммуносупрессия и т.д.).

Клинические проявления

Классификация

Единой общепринятой классификации ЦМВ-инфекции на сегодняшний день нет. Нередко клинически выделяют ЦМВ-латенции (без клинических признаков поражения любого органа, однако при наличии специфических антител без ощутимого нарастания их титра) и ЦМВ-инфекцию / болезнь (со специфическими органными поражениями).

В свою очередь ЦМВ-латенции может быть врожденной или приобретенной, а ЦМВ-болезнь локализованной или генерализованной. ЦМВ-болезнь может протекать как острая инфекция (при первичном инфицировании) или как хроническая (с рецидивами).

  • «Цитомегаловирусная пневмония» (В25.0)
  • «Цитомегаловирусный гепатит» (В25.1)
  • «Цитомегаловирусный панкреатит» (В25.2)
  • «Другие цитомегаловирусные болезни» (В25.8)
  • «Неуточненные цитомегаловирусные болезни» (В25.9)

В этом же разделе в блоке «Другие вирусные болезни», в категорию «Инфекционный мононуклеоз» (В27) включены «Цитомегаловирусный мононуклеоз» (В27.1). В разделе XVI «Отдельные состояния, возникающие в перинатальном периоде», блоке «Инфекции перинатального периода», в категории «Врожденные вирусные болезни» (Р35) выделено «Врожденную цитомегаловирусная инфекция» (Р35.1).

Характер и выраженность клинических проявлений ЦМВ-инфекции зависят от состояния иммунитета. В иммунокомпетентных взрослых лиц инфекция, как правило, имеет бессимптомное течение. В отдельных случаях клиническая картина протекает как инфекционный мононуклеоз (в этом контексте — ЦМВ мононуклеоз) с теми же симптомами, как и при ВЕБ-инфекционном мононуклеозе.

На этом фоне может возникнуть гранулематозный ЦМВ-гепатит с лихорадкой, тошнотой, рвотой, желтухой, ЦМВ-панкреатит, ЦМВ-интерстициальная пневмония, миокардит, протекающие нетяжело. Доказана возможность поражения ЦНС в виде менингоэнцефалита.

В имуноскомпрометованих лиц ЦМВ-инфекция всегда генерализованный характер и может поражать различные органы и системы с развитием тяжелой пневмонии, миокардита, энцефалита, асептического менингита, тромбоцитопении, гемолитической анемии, гастрита, гепатита, ретинита (воспаление сетчатки глаза) и др.

Нередко развивается диссеминированная форма ЦМВ. Наиболее частым проявлением ЦМВ-инфекции при ВИЧ-инфекции является ретинит, реже — эзофагит, колит, полирадикулопатия (нарушение функции спинномозговых нервов), энцефалит.

У беременных ЦМВ-инфекция имеет различные клинические формы. Как правило, женщины жалуются на головную боль, утомляемость, выделения из половых органов беловато-серого оттенка, увеличение и болезненность подчелюстных слюнных желез.

Некоторые характерные для ЦМВ-инфекции симптомы обнаруживают в комплексе резистентность к проводимой терапии, гипертонус тела матки, вагинит (кольпит), гипертрофия, кисты и преждевременное старение плаценты, многоводие.

При этом часто наблюдается интимное прикрепление хориональнои ткани плаценты, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, значительную кровопотерю во время родов (1% и более от массы тела женщины), скрытый послеродовой эндометрит (воспаление поверхностного слоя эндометрия), в дальнейшем — нарушение менструального цикла.

Предлагаем ознакомиться:  Лечение папилломавирусной инфекции у мужчин

При острой инфекции могут поражаться печень, легкие, головной мозг. В основном ЦМВ-инфекция у беременных протекает как латентная инфекция с периодическими обострениями. У женщин с хронической ЦМВ-инфекцией часто наблюдают эктопию шейки матки, эндометрит, дисфункцию яичников, экстрагенитальные заболевания (гепатит, хронический холецистит, панкреатит, мочекаменную болезнь, хронический гайморит, пневмонию, хронические заболевания подчелюстных и околоушных слюнных желез).

Врожденная цитомегаловирусная болезнь может протекать как генерализовано, так и локально. Выделяют острую, подострую и хроническую стадии. На ранних этапах онтогенеза плод наиболее чувствителен к действию ЦМВ, так как вирус проявляет тропность к клеткам с высоким уровнем обменных процессов.

Плод может погибнуть, или же формируются пороки развития внутренних органов и головного мозга. При этом острая и подострая стадии инфекции протекают внутриутробно, дети рождаются с проявлениями хронической ЦМВ-инфекции.

В них преобладают такие пороки: голопрозэнцефалия, микроцефалия (уменьшение мозга), спинномозговая грыжа, гидроцефалия, колобома, катаракта, недоразвитие глазного яблока, синдактилия, кистофиброз поджелудочной железы, хейлосхиз (врожденный порок — заячья губа), палатосхиз (врожденный порок — ущелье неба) тому подобное.

При инфицировании в поздний фетальный период или во время родов дети рождаются с признаками острой стадии ЦМВ-инфекции, для которой наиболее характерна генерализованная течение инфекции. Он часто напоминает таковой при гемолитической болезни новорожденных, в частности ее пренатальной формы.

Основной симптом — желтуха. Рано появляется гепатоспленомегалия (дружественных увеличение печени и селезенки). Выраженные общие признаки интоксикации. ЦМВ-гепатит характеризуется поражением желчных капилляров, клинически это проявляется холестазом (застием желчи, в дальнейшем — развитием печеночной недостаточности и портальной гипертензии.

Изменения в печени часто сопровождаются симптомами менингоэнцефалита. Присущи и такие локальные проявления ЦМВ-инфекции, как респираторный дистресс-синдром, полихромная анемия (с ретикулоцитозом, нормобластозом, тромбоцитопения).

Развивается геморрагический синдром в виде петехий, экхимозов, носовых, пупочных кровотечений, мелены (черного цвету стула, содержащие много крови). Желтуха на фоне гепатоспленомегалии, анемии, геморрагического синдрома и менингоэнцефалита — типичный проявление генерализованной внутриутробной ЦМВ-инфекции.

Для локальных поражений характерны нарушения зрения вплоть до полной слепоты, поражения пищеварительной системы, печени, эндокринных желез (надпочечников, гипофиза), а также дыхательной системы (интерстициальная затяжная пневмония, обструктивный бронхит).

При вовлечении в процесс мелких бронхов и бронхиол развивается перибронхит, при переходе в хроническую стадию — фиброз и пневмосклероз. Прогноз у детей с врожденной ЦМВ-инфекцией неблагоприятный, смертность составляет 60-80%.

Более чем у 90% детей, которые выжили, наблюдают задержку интеллектуального и речевого развития, нарушения психомоторных реакций, глухоту, хориоретиниты с атрофией зрительного нерва, нарушения развития зубов, сахарный диабет.

Чаще протекает в виде локализованной формы и проявляется сиалоаденита (воспалением слюнных желез), в том числе повторными паротита. ЦМВ-инфекция может приобретать вид мононуклеозного синдрома. Развивается гепатомегалия, незначительная лимфоаденопатия, слабость, повышенная утомляемость, головная боль.

Горячку наблюдают у 30% детей и она длится в среднем 2 недели. Могут проявлять фарингит, тонзиллит, редко — спленомегалия. Нередко возникает сыпь, которая имеет макулопапулезная характер. В иммунокомпетентных детей последствия болезни более благоприятные, однако некоторые симптомы могут сохраняться в течение 4 недель и дольше.

Через 3-6 недель после гемотрансфузии от зараженного ЦМВ может развиться ЦМВ-инфекционный мононуклеоз. При легком течении его симптомы исчезают в течение 3 недель, при тяжелом — наблюдают спленомегалия, лимфоаденопатию, сыпь. Эти симптомы сохраняются от нескольких недель до нескольких месяцев после инфицирования.

Особым течением ЦМВ-инфекция характеризуется у реципиентов трансплантированных органов. В таких случаях возможно как первичное инфицирование реципиента вирусом с донорским органом или кровью, так и реактивация персистентной инфекции вследствие иммуносупрессии, которая возникает из-за необходимости назначения препаратов, предотвращающих отторжение трансплантата.

Применение циклоспорина и ГКС резко подавляет клеточный ответ — это снижает качество иммунного надзора за ЦМВ и способствует активации уже существующей инфекции. Однако самым опасным является первичное инфицирование, поскольку именно оно является распространенной причиной отторжения трансплантата или вирус-индуцированного гломерулонефрита после трансплантации почки.

Классификация ЦМВ-инфекции включает подразделение на приобретенную и врожденную болезни, последняя из которых в свою очередь может иметь острую либо хроническую форму.

Хроническая врожденная ЦМВ-инфекция развивается в случае инфицирования плода на ранних сроках беременности, если не происходит его гибели внутриутробно либо естественного прерывания беременности. Ребенок рождается с различного рода пороками развития и заболеваниями внутренних органов.

В частности, могут быть обнаружены стеноз легочного ствола или аорты, дефекты межпредсердной и/или межжелудочковой перегородок, атрезии пищевода или желчевыводящих путей, микроцефалия, гидроцефалия, цирроз печени и пр.

Если плод приобретает ЦМВ-инфекцию на поздних сроках беременности, то развивается острая врожденная форма заболевания. Она проявляется общими симптомами интоксикации (повышением температуры тела, плохим аппетитом, неустойчивым стулом и т.п.), а также признаками поражения внутренних органов и тканей:

  • желтухой,
  • гепатомпленомегалией,
  • геморрагической пурпурой.
Предлагаем ознакомиться:  Диагностика грибковой инфекции головного мозга по КТ, МРТ

Возможно развитие пневмонии, менингоэнцефалита, энтероколитов, нефрита. У ребенка могут отмечаться частые кровотечения, сопровождающиеся развитием тромбоцитопении и гипохромной анемии.

Опасность при острой врожденной ЦМВ-инфекции заключается в множественном поражении органов и присоединении вторичных инфекции на фоне снижения иммунитета, что может быть причиной летального исхода.

Наиболее благоприятно протекают случаи с поражением лишь одного органа.

Следует также отметить, что во многих случаях заболевание протекает в бессимптомной форме, однако способствует развитию патологий, обнаруживаемых лишь в возрасте около года, например, нарушение слуха, речи или зрения, умственная отсталость.

Лечение

Сегодня для диагностики применяется ПЦР на антигены вируса и серологическое исследование на антитела в сыворотке крови.

Лечение основано на противовирусной терапии препаратами Ганцикловир, а также препаратами иммуноглобулинов (например, препарат Цитотект).

гепатит, лихорадка, желтуха, панкреатит, миокардит, интерстициальная пневмония, протекающие нетяжело). В имуноскомпрометованих лиц всегда генерализованный характер с развитием тяжелой пневмонии, миокардита, энцефалита, асептического менингита, тромбоцитопении, гемолитической анемии, гастрита, гепатита, ретинита и тому подобное.

У женщин вспомогательную роль в диагностике играют наличие отягощенного акушерского анамнеза, угроза прерывания предыдущей беременности или преждевременных родов, рождения детей с пороками развития. Учитывая полиморфность клинической картины решающее значение приобретают результаты лабораторных исследований.

В общем анализе крови больных с ЦМВ-инфекцией могут быть атипичные мононуклеары на фоне выраженного лимфоцитоз (до 90%). При тяжелом течении особенно у детей характерна анемия и тромбоцитопения. В общем анализе мочи возможно появление специфических увеличенных эпителиальных клеток.

При исследовании ликвора у больных с поражениями ЦНС можно обнаружить незначительный нейтрофильный плеоцитоз, несколько повышенное содержание белка. При поражении печени повышается уровень общего билирубина. активность аминотрансфераз — АЛТ и АСТ, реже — щелочной фосфатазы.

Установление специфического диагноза ЦМВ-инфекции основывается на выявлении вируса и его следов. Для диагностики ЦМВ-инфекции необходимо использовать не менее 2-3 лабораторных тестов. Исследуют слюну, бронхоальвеолярный смывы, мочу, ликвор, кровь, грудное молоко, секционный материал, биоптаты.

В связи с термолабильностью вируса материал для исследования должен быть доставлен в лабораторию не позднее чем за 4:00 от момента забора. Обследование проводят вирусологическим, цитологическим, серологическим методами, ПЦР.

Выявление специфически измененных под влиянием ЦМВ клеток — самый доступный метод, однако его информативность составляет 50-70%. Наиболее достоверным является обнаружение в материале самого вируса или его ДНК в ПЦР.

Золотым стандартом до сих пор остается вирусологический метод. Для диагностики необязательно выделять сам вирус, достаточно выделить его антиген: РИФ, ИФА. Последний получил самое широкое распространение, так как позволяет выявить антиген ЦМВ и специфические IgG и М.

Выявление IgG имеет второстепенное значение и должно осуществляться одновременно с выявлением IgМ, особенно для диагностики первичной инфекции. При выявлении IgG анализ уровня их авидности (способности удерживать антиген) может помочь в дифференциации между активной и персистирующей инфекцией.

Показатель индекса авидности до 35% указывает на острую инфекцию, от 36 до 41% — на стадию реконвалесценции, более 42% — на длительную хроническую инфекцию. Нужно иметь в виду, что специфические антитела могут быть не обнаружены у лиц с иммуносупрессией, при белковом голодании и т.

Определение IgG необходимо проводить в парных сыворотках с интервалом не менее 10 дней. Рецидивирующую форму ЦМВ-инфекции диагностируют при повторном выделении вируса у серопозитивных лиц. Диагноз внутриутробной ЦМВ-инфекции устанавливают в течение первых 3 недель жизни.

Эффективное лечение возможно лишь при условии одновременного применения эффективных противовирусных средств и коррекции клеточного звена иммунного ответа. Для лечения поражений ЦНС и генерализованного течения ЦМВ-инфекции применяют ганцикловир в дозе 0,005-0,01 г / кг / сутки в / в.

Также используют валацикловир в дозе 2-3 г, что позволяет обеспечить его достаточную концентрацию в тканях. К сожалению, их эффективность при ЦМВ-инфекции является низкой. В случае ЦМВ-ретинит используют валганцикловира 0,9 г в сутки 21 день, при генерализовному течения по 0,9 г 2 раза в сутки.

Применяют также лефлуномид по 0,2 г / сут в течение 7 дней, а затем по 0,04-0,06 г в сутки. В странах развитой медицинской помощи используют также фоскарнет, цидофовир. Специфические против ЦМВ иммуноглобулины применяют, как правило, при глубоких иммунодефицитах (у ВИЧ-инфицированных — вместе с высокоактивной антиретровирусной терапией) или при невозможности применения этиотропной и иммуностимулирующей терапии (у беременных).

Ссылка на основную публикацию

Adblock detector