Антиретровирусные препараты классификация механизм действия побочные эффекты

История

Первая эффективная терапия против ВИЧ базировалась на нуклеозидном ингибиторе обратной транскриптазы (НИОТ) зидовудине (AZT). В 1987 году она была одобрена USFDA3). Впоследствии были разработаны несколько новых НИОТ, однако даже в случае комбинированного использования препаратов, они не могли подавлять вирус в течение долгого периода времени, и пациенты по-прежнему умирали.

Для того чтобы дифференцировать понятия от ранней антиретровирусной терапии (АРТ), был введения термин высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ). В 1996 году в ходе последовательных публикаций в The New England Journal of Medicine, авторами которых выступили Хаммер и его коллеги, а также Гулик и другие исследователи, была продемонстрирована существенная польза комбинирования 2 НИОТ с новым классом антиретровирусных препаратов, а именно ингибиторами протеаз, таких как индинавир.

Классы препаратов

Существует пять классов препаратов, которые обычно используются комбинированно, для лечения ВИЧ-инфекции. Комбинированное использование этих препаратов может называться антиретровирусной терапией (АРТ), комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) или высокоактивной антиретровирусной терапией (ВААРТ). Антиретровирусные (АРВ) препараты широко классифицируются по фазе жизненного цикла ретровирусов, который ингибирует препарат. Типичные комбинации включают 2 НИОТ в качестве «опоры» наряду с 1 ННИОТ, ИП или INSTRI в качестве «базы».

  • Ингибиторы входа (или ингибиторы слияния) препятствуют связыванию, слиянию и проникновению ВИЧ-1 в клетку-хозяин за счёт блокирования одной или нескольких мишеней. Маравирок и энфувиртид представляют собой два доступных в настоящее время препаратов этого класс. Маравирок действуют за счёт направленного взаимодействия с CCR5, рецептором, расположенным в человеческих Т-хелперах. Употребление этого препарата должно производиться с осторожностью, тем не менее, из-за возможного сдвига в тропизме ВИЧ может начать воздействовать на альтернативный рецептор, такой как CXCR4. В редких случаях у людей может отмечаться мутация в гене CCR5 дельта, что может привести к нефункциональности рецептора CCR5, и, в свою очередь, это вызовет выработку устойчивости или медленное прогрессирование заболевания. Однако, как упоминалось ранее, этот эффект может быть предотвращён, если вариант ВИЧ, который направленно взаимодействует с CXCR4, станет доминирующим. Для предотвращения слияния вируса с принимающей мембраной может потребоваться использование энфувиртида. Энфувитид представляет собой пептидный препарат, когда выпускается в форме инъекций, действуя за счёт взаимодействия с N-концевым гептадным повтором gp41 ВИЧ для того, чтобы образовать неактивный гетероатом с шестью спиралями, предотвращая заражение клеток-хозяев5).
  • Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НтИОТ) являются нуклеозидными и нуклеотидными аналогами, которые ингибируют обратную транскрипцию. ВИЧ представляет собой РНК вирус, и, следовательно, он не может интегрироваться в ДНК в ядрах клеток человека; он должен «обратным» способом транскрибироваться в ДНК. Так как превращение ДНК в РНК не происходит в клетках млекопитающих, то этот процесс обеспечивается вирусным белком, что делает его селективной мишенью для ингибирования. НИОТ способствуют обрыванию цепи, когда происходит их внедрение, действуя за счёт предотвращения внедрения других нуклеозидов в цепь ДНК из-за отсутствия группы 3’OH. Оба действуют в качестве конкурентных субстратных ингибиторов. Примеры используемых в настоящее время НИОТ включают зидовудин, абакавир, ламивудин, эмтрицитабин и тенофовир.
  • Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) ингибируют обратную транскриптазу за счёт связывания с аллостерическим участком фермента; ННИОТ действует в качестве неконкурентного ингибитора транскриптазы. ННИОТ влияет на обработку субстрата (нуклеотидов) с помощью обратной транскриптазы за счёт связывания с активным участком. ННИОТ могут также классифицироваться на первое и второе поколение ННИОТ. Первое поколение ННИОТ включает невирапин и эфавиренц. Второе поколение ННИОТ включает этравирин и рилпивирин. ВИЧ-2 устойчив к ННИОТ6).
  • Ингибиторы интегразы (также известные как ингибиторы переноса цепи интегразой или INSTI) ингибируют фермент вирусной интегразы, которая отвечает за интеграцию вирусной и ДНК в ДНК инфицированной клетки. В настоящее время существует несколько ингибиторов интегразы, которые находятся в стадии клинического исследования, и в октябре 2007 года ралтегравир стал первым препаратом, который получил одобрение FDA. Ралтегравир имеет две связанные металлические группы, которые конкурируют за субстрат с двумя ионами магния в связующем металлы участки интегразы. В начале 2014 года ещё два ингибитора интегразы были одобрены; ими стали элвитегравир и долутегравир7).

Ингибиторы протеазы блокируют вирусный фермент протеазы, которые необходим для выработки зрелых вирионов в момент формирования принимающей мембраны. В частности, эти препараты предотвращают расщепление белков-предшественников gag и gag/pol. Вирусные частицы, вырабатываемые в присутствии ингибиторов протеазы, являются дефективными и, в основном, неинфекционными. Примерами ингибиторов протеазы ВИЧ являются Лопинавир, Индинавир, Нелфинавир, Ампренавир и Ритонавир. Дарунавир и атазанавир рекомендуются при терапии первой линии. Ингибиторы созревания имеют подобные эффекты за счёт связывания с gag, однако развитие двух двух экспериментальных препаратов этого класса Бевиримата и Вивекона в 2010 году было прекращено. Устойчивость к некоторым ингибиторам протеазы является высокой. Препараты второго поколения были разработаны, и они являются эффективными против устойчивых вариантов ВИЧ-инфекции.

Предлагаем ознакомиться:  Препараты для повышения иммунитета

Реакция на терапию

Жизненный цикл ВИЧ может составлять около 1,5 дней с момента вирусного попадания в клетку, после чего следует репликация, скопление и выпуск дополнительных вирусов для заражения других клеток8). ВИЧ не обладает коррекционными ферментами для исправления ошибок, совершаемых при преобразовании РНК в ДНК за счёт обратной транскрипции.

Его короткий жизненный цикл и высокий показатель ошибок вызывает очень быструю мутацию вируса, что приводит к высокой генетической изменчивости ВИЧ. Большинство мутаций или уступают материнскому вирусу (часто вообще отсутствует возможность воспроизводства), или не оказывают никакого благотворного влияния, однако некоторые из них имеют преимущество в рамках естественного отбора, такое как возможность обойти защитные механизмы, включая иммунную систему человека и антиретровирусные препараты.

Чем более активны копии вируса, тем больше возможность того, что одна из них будет устойчива к антиретровирусным препаратам.
Когда антиретровирусные препараты используются неправильно, штаммы, устойчивые к нескольким препаратам, очень быстро становятся преобладающими генотипами.

амиксин

В эпоху до того, как несколько классов препаратов стало доступно (до 1997 года), практиковалось серийной использование ингибиторов обратной транскриптазы зидовудина, дидинозина, зальцитабина, ставудина и ламивудина, которые приводили к развитию мутаций, устойчивых к применению нескольких препаратов.

Антиретровирусная комбинированная терапия защищает против устойчивости за счёт подавления репликации ВИЧ, насколько это возможно, тем самым уменьшая потенциальный спонтанных мутаций устойчивости.
Комбинации антиретровирусных препаратов создают несколько препятствий для репликации ВИЧ для сохранения числа «потомков», снизив возможность мутаций.

Если возникает мутация, которая ведёт к резистентности к одному из препаратов, то другие препараты будут продолжать подавлять размножение этой мутации. За редкими исключениями, не было выявлено случаев, чтобы при использовании одиночного антиретровирусного препарата отмечалось подавление ВИЧ-инфекции в течение длительного времени;

такие препараты необходимо принимать комбинированного для того, чтобы продлить эффект. В итоге, стандартная методика включает использование комбинаций антиретровирусных препаратов. Комбинации обычно состоят из трёх препаратов, где, по крайней мере, два принадлежат к различным классам.

Комбинации из трёх препаратов обычно называют тройным коктейлем. Комбинации антиретровирусных препаратов являются субъектом положительной и отрицательной синергии, что ограничивает количество полезных комбинаций.

В последние годы, фармацевтические компании работали сообща для того, чтобы превратить сложные комбинации в более простые формулы, которые обозначили в качестве комбинации с фиксированной дозировкой.

Например, в настоящее время существует несколько вариантов препаратов, которые сочетают в себе 3 лекарства в одной таблетке, которую принимают один раз в день9). Это значительно увеличивает простоту их употребления, что, в свою очередь, увеличивает соблюдения режима приёма (приверженность), и, таким образом, обеспечивается эффективность в долгосрочной перспективе.

Нерегулярное употребление антиретровирусных препаратов является причиной выработки устойчивости у людей, которые ранее принимали эти препараты. У пациентов, которые употребляют препараты регулярно по одной схеме, не будет выработана устойчивость.

Первичной целью АРТ является подавление вирусной нагрузки до неопределяемых уровней (меньше 50 копий на мл). Это должно произойти через 24 недель после начала комбинированной терапии. Мониторинг вирусной нагрузки является наиболее важным предиктором реакции на лечение с помощью АРТ.

Уровни, превышающие 200 копий на мл, принято считать вирусологической недостаточностью, и в таком случае необходимо проводить дальнейшие тестирования в отношении потенциальной вирусной устойчивости. Отсутствие подавления вирусной нагрузки при АРТ определяется в качестве вирусологической недостаточности.

Предлагаем ознакомиться:  Значение Candida albicans в анализах у женщин и мужчин

Количество клеток CD4 является ещё одним ключевым показателей иммунного состояния и эффективности АРТ. Число CD4 должно расти на 50-100 клеток на мл в первый год терапии. Могут отмечаться существенные колебания числа клеток CD4 вплоть до 25% в зависимости от времени суток или сопутствующих инфекций22).

В одном долгосрочном исследовании, наибольшее увеличение числа клеток CD4 произошло в первые два года после начала АРТ с последующим небольшим ростом. Это исследование также показало, что пациенты, которые начали АРТ при более низком количестве CD4, и через определённый период имели более низкое число CD4, чем те, кто начал терапию при более высоких уровнях CD4.

Когда достигается вирусное подавление при АРТ, но без увеличения числа CD4, это состояние можно определить в качестве иммунологического отсутствия реакции или иммунологической недостаточности. Когда подобный исход предполагается, врачами не было выработано общего мнения в отношении того, как изменить терапию таким образом, чтобы исключить иммунологическую недостаточность, и будет ли такая терапия оказывать благотворное влияние.

У пациентов с обнаруживаемой вирусной нагрузкой при АРТ необходимо проводить тестирования для выявления наличия лекарственной устойчивости. Чаще всего, генотип сравнивается с базами данных других вирусных генотипов ВИЧ и профилями устойчивости для предсказания реакции на терапию.

Если отмечается выраженная резистентность, необходимо провести фенотипическое тестирование вируса пациента в отношении диапазона концентраций препаратов, однако оно является дорогим и длится несколько недель, поэтому вариант с тестированием генотипов является предпочтительным.

Использование информации о генотипах или фенотипах позволит выработать схему из 3 препаратов, где будут использоваться, по крайней мере, 2 класса препаратов, что позволит в наибольшей степени подавить вирус.

Если схема не может быть разработана на базе препаратов первой линии, то такая терапия называется терапией спасения, и когда необходимо использование 6 или более препаратов, то такая терапия будет называться мега-ВААРТ24).

Рекомендации по лечению

С течением времени, принципы антиретровирусной терапии изменились. До 1987 года не существовало антиретровирусных препаратов, и лечение состояло в лечении осложнений от оппортунистических инфекций и злокачественных новообразований.

Затем появились антиретровирусные препараты, большинство врачей согласились, что ВИЧ-положительные с низким числом CD4 должны лечиться, однако не был достигнут консенсус относительно того, нужно ли подобное лечение пациентам с высоким числом CD4.

В апреле 1995 года компания Merck и Национальный Институт аллергии и инфекционных заболеваний начали набор пациентов для испытаний по изучению последствий комбинации трёх препаратов, включающих один ингибитор протеазы индинавир и два НИОТ.

Было выявлено значительное благотворное влияние от комбинации двух НИОТ с новым классом антиретровирусных препаратов, а именно ингибиторов протеазы (индинавир). В том же году Дэвид Хо стал сторонником этого подхода («бей сильно, бей рано»), который базируется на агрессивном лечении несколькими антиретровирусными препаратами как можно раньше с момента заражения10).

Дальнейшие обзоры, проведённые в конце 1990-х и начале 2000-х, показали, что подход «бей сильно, бей рано» сопровождался значительными побочными эффектами и выработкой устойчивости к нескольким препаратами, поэтому от этой методики отказались.

Консенсус был выработан только в отношении лечения пациентов с выраженной иммуносупрессией (CD4 менее 350 на мкл). Лечение антиретровирусными препаратами было дорогим в тот период, составляя от $10000 до $15000 в год.

у пациентов, которые начали антиретровирусную терапию с более низким количеством CD4, были подвержены на 69% большему риску смерти.
Другие аргументы в пользу начала терапии заключаются в том, что те, кто начинают терапию позже, имеют меньший показатель восстанавливаемости иммунной системы, а также более высокие показатели CD4 связаны с меньшим риском развития рака11).

Лекарственные каникулы (или «структурированные перерывы в лечении») представляют собой преднамеренные перерывы в антиретровирусной терапии. Как уже упоминалось ранее, рандомизированные контролируемые исследования структурированных перерывов в лечении показали увеличение частоты проявления оппортунистический инфекций, раковых заболеваний, сердечных приступов и смерти у пациентов.

Люди, живущие с ВИЧ, могут рассчитывать на нормальную продолжительность жизни, если у них отмечается подавление вируса в рамках комбинированной антиретровирусной терапии. Тем не менее, для этого требуется пожизненное употребление лекарств, также могут отмечаться более частые проявления сердечно-сосудистых, почечных, печёночных и неврологических заболеваний. Это побудило учёных на дальнейшие исследования в отношении излечения ВИЧ.

Предлагаем ознакомиться:  Физиотерапия физиопроцедуры в неврологии

Берлинский пациент

До сих пор, только один взрослый человек (так называемый «Берлинский пациент») был потенциально вылечен; уже шесть лет без приёма препаратов у него не обнаруживается вирус29). Это было достигнуто в ходе двух трансплантаций костного мозга, что заменило его иммунную систему донорской, у которой не было рецептора клеточной поверхности CCR5, необходимого для проникновения в клетку некоторых вариантов ВИЧ.

Трансплантация костного мозга несёт значительные риски, включая вероятность летального исхода; операция была проведена с целью лечения рака крови. Попытки повторить такой результат не увенчались успехом, и, учитывая риски, затраты и редкость доноров с отрицательным CCR5, трансплантация костного мозга не рассматривается в качестве основного варианта.

Этот случай вдохновил учёных на исследование других методов с целью блокировки экспрессии CCR5 через генную терапию. Нуклеаза «цинковый палец» использовалась в испытании первой стадии с участием 12 людей;

Резервуары вирусов

Основным препятствием для проведения антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции является то, что ВИЧ способен интегрироваться в ДНК клеток-хозяев, оставаясь в латентном состоянии, в то время как антиретровирусные препараты атакуют только активный ВИЧ.

Клетки, в которых ВИЧ находится в состоянии покоя, называются резервуарами вирусов, и одним из их основных источников, как считают, является центральная памяти и переходная память CD4 Т-клеток31). Текущие сообщения об излечении ВИЧ у двух младенцев, предположительно, было осуществлено в связи с тем, что лечение началось спустя несколько часов после заражения, предотвратив установление ВИЧ в резервуарах.

В настоящее время существуют данные о том, чтобы были проведены действия по попытке активации резервуарных клеток с целью их репликации для того, что вирус вышел из латентного состояния, после чего он станет уязвимым перед антиретровирусными препаратами и иммунной системой.

вирусы

Мишенью также является гистондезацетилаза (ГДАЦ), которая подавляет транскрипцию, и при ингибировании это может привести к увеличению клеточной активации. Ингибиторы ГДАЦ, а именно вальпроевая кислота и вориностат, использовались в рамках испытаний на людях, однако результаты до сих пор являются предварительными32).

Иммунная активация

https://www.youtube.com/watch?v=ytpolicyandsafety

Даже при деактивации всех латентных вирусов, считается, что организму нужна сильная иммунная реакция для того, чтобы очистить все оставшиеся инфицированные клетки. Современные стратегии включают использование цитокинов для восстановления числа клеток CD4 , а также терапевтические вакцины первичных иммунных реакций.

Опасения

Существует несколько опасений в отношении антиретровирусной терапии, которые необходимо разрешить до её начала:

  • Непереносимость: препараты могут оказывать серьёзные побочные эффекты, которые могут нанести вред, а также способствовать отказу пациентов от их регулярного употребления. Одной из последних больших когорт пациентов пришлось изменить терапию или отказать от неё в размере 22 на 100 пациенто-лет в связи с токсичностью препаратов. «Наиболее частыми токсичными эффектами были непереносимость желудочно-кишечным трактом (28,9%), гиперчувствительность (18,3%), побочные эффекты со стороны центральной нервной системы (17,3%) и печени (11,5%)»[67].
  • Устойчивость: Нерегулярное употребление препаратов может привести к низким кровяным показателям, что способствует выработке устойчивости к препаратам.
  • Стоимость: ВОЗ поддерживает базу данных о затратах на АРТ, которые резко упали в последние годы за счёт того, что у препаратов первой линии прошёл срок давности патентов. В Южно-Африканской Республике при приёме одной таблетки в день в рамках комбинированной терапии уходит $10 на одного пациента. Одно недавнее исследование по оценке общей экономии затрат на АРТ в Юго-Африканской Республике показало пониженный уровень передачи. В США, схемы для новых пациентов могут стоить до $28500 в год на одного пациента21).
  • Здравоохранение: У людей, которые не принимают антиретровирусные препараты по инструкции, могут развиться штаммы с устойчивостью к нескольким препаратам, что может переноситься и на другие штаммы.
Ссылка на основную публикацию

Adblock detector